Апротинин (Aprotinin)
💊 Состав препарата Апротинин
✅ Применение препарата Апротинин
Описание активных компонентов препарата
Апротинин
(Aprotinin)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.02.28
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
| Апротинин |
Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/в введения 10 000 АТрЕ: фл. 1, 2, 3, 5, 10, 15 или 25 шт. в компл с растворителем или без него. рег. №: ЛП-005367 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Апротинин
Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде порошка или пористой массы белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
* 10 000 АТрЕ (антитрипсиновые единицы) = 13 300 КИЕ (калликреин инактивирующие единицы).
Вспомогательные вещества: маннитол, хлористоводородной кислоты раствор 1%.
Растворитель (для приготовления лекарственных форм для инъекций): натрия хлорид 0.9%, вода д/и — до 2 мл.
Флаконы бесцветного стекла (1) — пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла (2) — пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла (3) — пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла (5) — пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла (5) в комплекте с растворителем (амп. 2 мл 5 шт.) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла (5) в комплекте с растворителем (амп. 2 мл 5 шт.) — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла (5) в комплекте с растворителем (амп. 2 мл 5 шт.) — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла (5) в комплекте с растворителем (амп. 2 мл 5 шт.) — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (1) в комплекте с растворителем (амп. 2 мл 5 шт. в 1 упаковке ячейковой контурной) — пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (2) в комплекте с растворителем (амп. 2 мл 5 шт. в 2 упаковках ячейковых контурных) — пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (3) в комплекте с растворителем (амп. 2 мл 5 шт. в 3 упаковках ячейковых контурных) — пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (5) в комплекте с растворителем (амп. 2 мл 5 шт. в 5 упаковках ячейковых контурных) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Полипептид, получаемый из легких крупного рогатого скота. Блокирует калликреин-кининовую систему. Ингибирует как суммарную протеолитическую активность, так и активность отдельных протеолитических ферментов. Является поливалентным ингибитором протеаз (в т.ч. плазмин, кининогеназы, трипсин, химотрипсин, калликреин, включая активирующие фибринолиз).
Снижает фибринолитическую активность крови, тормозит фибринолиз, оказывает гемостатическое действие при коагулопатиях.
Активность апротинина выражают в калликреин инактивирующих единицах (КИЕ), в трипсин инактивирующих единицах Европейской Фармакопеи (Ph.Eur.U), а также в антитрипсиновых единицах (АТрЕ). 1 Ph.Eur.U соответствует 1800 КИЕ. 1 АТрЕ соответствует 1.33 КИЕ.
Фармакокинетика
Апротинин, являясь полипептидом, инактивируется в ЖКТ. Выводится с мочой в виде неактивных продуктов распада. T1/2 в терминальной фазе составляет 7-10 ч.
Показания активных веществ препарата
Апротинин
Панкреатит (острый, обострение хронического), панкреонекроз. Выполнение диагностических исследований и операций на поджелудочной железе (профилактика ферментативного аутолиза поджелудочной железы при операциях на ней и рядом расположенных органах брюшной полости).
Профилактика острого неспецифического послеоперационного паротита.
Кровотечение на фоне гиперфибринолиза: посттравматическое, послеоперационное (особенно при операциях на предстательной железе, легких), до, после и во время родов (в т.ч. при эмболии околоплодными водами); полименорея.
Ангионевротический отек.
Шок (токсический, травматический, ожоговый, геморрагический).
Обширные и глубокие травматические повреждения тканей.
В качестве вспомогательной терапии — коагулопатии, характеризующиеся вторичным гиперфибринолизом (в начальной фазе, до наступления эффекта после применения гепарина и замещения факторов свертывания); массивное кровотечение (во время тромболитической терапии), при проведении экстракорпорального кровообращения.
Профилактика послеоперационных легочных эмболий и кровотечений; жировой эмболии при политравмах, особенно при переломах нижних конечностей и костей черепа.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Индивидуальный, в зависимости от показаний и клинической ситуации. Вводят в/в в виде кратковременной или длительной инфузии.
В среднем начальная доза составляет 500 000 КИЕ, поддерживающая — 50 000 КИЕ/ч.
Побочное действие
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия и/или тахикардия.
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ринит, конъюнктивит, бронхоспазм, миалгия, симптомы анафилактических реакций вплоть до развития анафилактического шока (чаще возникают после повторных вливаний апротинина).
Со стороны ЦНС: психотические реакции, галлюцинации, спутанность сознания.
Со стороны пищеварительной системы: при быстром введении — тошнота, рвота.
Местные реакции: при длительной инфузии — тромбофлебит.
Противопоказания к применению
ДВС-синдром (за исключением фазы коагулопатии), I и III триместры беременности, период лактации, повышенная чувствительность к апротинину, повышенная чувствительность к белку крупного рогатого скота.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказан в I и III триместрах беременности. Клинические данные о безопасности применения апротинина во II триместре беременности и в период лактации отсутствуют.
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
Применение у детей
Применение противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
Изменение режима дозирования у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.
Особые указания
Перед началом терапии желательно проведение кожной пробы на индивидуальную чувствительность пациента к апротинину. При указаниях в анамнезе на аллергические реакции перед началом терапии апротинином рекомендуется применение блокаторов гистаминовых Н1-рецепторов и ГКС.
При гиперфибринолизе и ДВС-синдроме применять апротинин можно только после устранения всех проявлений ДВС-синдрома и на фоне профилактического действия гепарина.
С осторожностью применять у пациентов, которым в течение предшествующих 2-3 дней вводили миорелаксанты.
Лекарственное взаимодействие
Добавление апротинина к гепаринизированной крови вызывает увеличение времени свертывания цельной крови.
При одновременном применении с реомакродексом взаимно усиливается сенсибилизирующее действие.
При одновременном применении апротинин, в зависимости от дозы, ингибирует действие стрептокиназы, урокиназы, альтеплазы.
Апротинин является слабым ингибитором сывороточной псевдохолинэстеразы. При одновременном применении это может способствовать замедлению метаболизма суксаметония хлорида и усилению миорелаксации, имеется риск развития апноэ.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Апротинин — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер:
ЛП-005367
Торговое наименование:
Апротинин
Международное непатентованное наименование:
апротинин
Лекарственная форма:
лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения.
Состав:
1 флакон содержит:
Действующее вещество: апротинин 10 000 АТрЕ*;
Вспомогательные вещества: маннитол, хлористоводородной кислоты раствор 1%.
* 10 000 АТрЕ (антитрипсиновые единицы) = 13300 КИЕ (калликреин инактивирующие единицы).
Описание:
Лиофилизированный порошок или пористая масса от белого до белого с желтоватым оттенком цвета
Фармакотерапевтическая группа:
протеолиза ингибитор.
Код ATX:
В02АВ01.
Апротинин является ингибитором протеолитических ферментов широкого спектра действия, обладающим антифибринолитическими свойствами. Образуя обратимые стереометрические комплексы – ингибиторы ферментов, апротинин подавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина и плазмина, снижая фибринолитическую активность крови, таким образом, оказывая гемостатическое действие при коагулопатиях.
Апротинин ингибирует контактную фазу активации свертывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях использования аппарата искусственного кровообращения (АИК) и активации свертывания, вызванной контактом крови с инородными поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свертывания и фибринолиза.
Апротинин моделирует системную воспалительную реакцию, возникающую при проведении оперативных вмешательств с использованием АИК. Системная воспалительная реакция ведет к взаимосвязанной активации систем гемостаза, фибринолиза, активации клеточного и гуморального ответа. Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (калликреин, плазмин, трипсин и др.), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибринолиз и образование тромбина.
Апротинин ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин уменьшает потерю гликопротеинов (ГП Ib, ГП IIb, ГП IIIa) тромбоцитами и препятствует экспрессии противовоспалительных адгезивных гликопротеинов (С IIb) гранулоцитами.
Применение апротинина во время осуществления хирургических вмешательств с использованием АИК уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объема кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения и поиска источника кроветворения.
Фармакокинетика
Распределение
После внутривенного введения, концентрация апротинина в плазме быстро снижается из-за распределения в межклеточном пространстве с начальным периодом полувыведения 0,3-0,7 час. Конечный период полувыведения составляет 5-10 часов.
Средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 175-281 КИЕ/мл у пациентов, получающих лечение апротинином в ходе операции в следующем режиме: внутривенная нагрузочная доза 2 млн КИЕ, 2 млн КИЕ на первичный объем инфузии, 500 тыс. КИЕ ежечасно в течение всего времени операции в виде непрерывной внутривенной инфузии. При применении половинных доз средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 110-164 КИЕ/мл.
Сравнение фармакокинетических параметров апротинина у здоровых добровольцев, у пациентов с кардиологической патологией при применении АИК, и у женщин при операции гистерэктомии, показало линейную фармакокинетику препарата при введении доз от 50 тыс. до 2 млн КИЕ.
80% апротинина связывается с белками плазмы, 20% антифибринолитической активности осуществляет препарат, находящийся в свободном виде.
Равновесный объем распределения составляет около 20 л, общий клиренс препарата составляет примерно 40 мл/мин.
Апротинин накапливается в почках, и, в меньшей степени, в хрящевой ткани. Накопление в почках происходит за счет связывания со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопления в фаголизосомах этих клеток. Накопление в хрящевой ткани происходит за счет аффинности апротинина, являющегося основанием, к кислым протеогликанам хрящевой ткани.
Концентрации апротинина в других органах сравнимы с концентрацией препарата в плазме. Самая низкая концентрация препарат определяется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор.
Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер.
Метаболизм и выведение
Апротинин метаболизируется в почках лизосомальными ферментами до неактивных метаболитов (коротких пептидных цепей и аминокислот). Активный апротинин выявляется в моче в небольшом количестве (менее 5% от введенной дозы).
В течение 48 часов 25-40% апротинина определяется в виде неактивных метаболитов в моче.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась. При исследовании пациентов с нарушением функции почек, изменения фармакокинетических параметров апротинина не выявлены, коррекции режима дозирования не требуется.
Показания к применению
- профилактика интраоперационной кровопотери и уменьшения объема гемотрансфузии при проведении операций аортокоронарного шунтирования с использованием аппарата искусственного кровообращения (АИК) у взрослых пациентов.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к апротинину или любому из вспомогательных веществ;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью
- Аллергические реакции в анамнезе (в т.ч. на белок крупного рогатого скота);
- Предшествующее применение апротинина (см. раздел «Особые указания»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Исследования по применению Апротинина у беременных женщин не проводились. Поэтому применение во время беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При оценке соотношения польза/риск следует учитывать негативное влияние на плод тяжелых побочных реакций, возможных при применении препарата, таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.д., а также терапевтических мер, предпринимаемых для устранения этих реакций.
Применение Апротинина в период лактации не изучено. Препарат является потенциально безопасным при попадании в организм ребенка с грудным молоком, поскольку не обладает биодоступностью при приеме внутрь.
Способ применения и дозы:
Раствор следует готовить непосредственно перед введением.
Содержимое 1 флакона разводят в 2 мл раствором натрия хлорида 0,9%.
До назначения Апротинина каждому пациенту рекомендуется провести тест на наличие к нему антител (IgG – см. раздел «Особые указания»).
Раствор вводят медленно внутривенно, струйно или капельно. Максимальная скорость введения 5-10 мл/мин. При введении препарата пациент должен находиться в положении лежа на спине. Вводить Апротинин следует через магистральные вены, не использовать их для введения других препаратов.
В связи с высоким риском развития аллергических/анафилактических реакций, всем пациентам за 10 мин до введения основной дозы препарата следует вводить пробную дозу, составляющую 1 мл (10000 КИЕ). При отсутствии отрицательных реакций, вводят терапевтическую дозу препарата. Возможно применение блокаторов гистаминовых H1— и Н2-рецепторов за 15 мин до введения Апротинина. В любом случае должна быть обеспечена возможность проведения стандартных неотложных мероприятий для лечения аллергической/анафилактической реакции.
Рекомендуется следующий режим дозирования: начальная доза, составляющая 751880-1503760 АТрЕ (1-2 млн КИЕ), вводится внутривенно медленно в течение 15-20 мин после начала анестезии и до проведения стернотомии. Следующие 751880-1503760 АТрЕ (1-2 млн КИЕ) добавляют к первичному объему аппарата «сердце-легкие». Апротинин следует добавлять к первичному объему в период рециркуляции для обеспечения достаточного разведения препарата и предотвращения взаимодействия с гепарином.
После окончания болюсного введения устанавливают постоянную инфузию со скоростью введения 187970-375940 АТрЕ (250-500 тыс. КИЕ) в час до окончания операции. Общее количество введенного апротинина в течение всего курса не должно превышать 5263158 АТрЕ (7 млн КИЕ).
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с нарушенной функцией почек не требуется проводить коррекцию режима дозирования.
Пациенты пожилого возраста
Изменение режима дозирования у пожилых пациентов не требуется.
Побочное действие
Аллергические/анафилактические реакции
У пациентов, получающих Апротинин впервые, развитие аллергических/ анафилактических реакций маловероятно. При повторном введении частота развития аллергических/анафилактических реакций может возрастать до 5%, особенно при повторном применении Апротинина в течение 6 месяцев. При повторном применении Апротинина более, чем через 6 месяцев риск развития аллергических/анафилактических реакций составляет 0,9%. Риск развития тяжелых аллергических/анафилактических реакций, возрастает, если в течение 6 месяцев Апротинин применялся более чем 2 раза. Даже в том случае, если при повторном применении Апротинина не наблюдалось симптомов аллергических реакций, последующее применение препарата может привести к развитию тяжелых аллергических реакций или анафилактического шока, в редких случаях с летальным исходом.
Симптомы аллергических/анафилактических реакций:
нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия;
нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота;
нарушения со стороны дыхательной системы: астма (бронхоспазм);
нарушения со стороны кожи: кожный зуд, крапивница, кожная сыпь.
В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина, следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий – инфузионную терапию, введение эпинефрина (адреналина), глюкокортикостероидов.
Данные о побочных эффектах апротинина
Частота развития побочных эффектов после применения препарата классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100), редкие (≥1/10000 и <1/1000), очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (определить частоту встречаемости по имеющимся данным не представляется возможным).
Нарушения со стороны иммунной системы: редкие – аллергические, анафилактические и анафилактоидные реакции; очень редкие – анафилактические реакции, вплоть до анафилактического шока (потенциально опасный для жизни).
Нарушения со стороны системы кроветворения: очень редкие – коагулопатии, в т.ч. синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечастые – ишемия миокарда, тромбоз/окклюзия коронарных артерий, инфаркт миокарда, перикардиальный выпот, тромбозы; редкие – артериальный тромбоз (с возможной манифестацией нарушения функции жизненно важных органов (почки, легкие, головной мозг); очень редкие – тромбоэмболия легочной артерии.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы: нечастые – нарушение функции почек (олигурия, острая почечная недостаточность, тубулярный некроз).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень редкие – реакции в области инъекции/инфузии, тромбофлебит.
Передозировка
В настоящее время о случаях передозировки препаратом не сообщалось. Антидота к препарату не существует.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Фармакологически несовместим с другим лекарственными средствами. Препарат не следует смешивать с другими препаратами при введении.
Апротинин совместим с 20% раствором глюкозы, раствором гидроксиэтилированного крахмала, лактатным раствором Рингера.
Апротинин ингибирует эффекты фибринолитических средств, в т.ч. стрептокиназы, урокиназы, алтеплазы.
Усиливает действие гепарина (добавление апротинина к гепаринизированной крови вызывает увеличение времени свертывания цельной крови).
Особые указания
При применении Апротинина (особенно при повторном применении) возможно развитие аллергических/анафилактических реакций. Риск развития аллергических реакций возрастает у пациентов с предшествующим лечением апротинином (в течение 15 дней и до 6 месяцев). Поэтому перед применением препарата необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск.
Для выявления наличия повышенной чувствительности необходимо провести тест: за 10 мин до введения основной дозы Апротинина вводится пробная доза, составляющая 1 мл (10000 КИЕ). При появлении какой-либо аллергической реакции па пробную дозу, применять апротинин нельзя из-за возможной анафилаксии. За 15 мин до введения терапевтической дозы Апротинина возможно применение блокаторов гистаминовых H1— и Н2-рецепторов. Однако аллергические/анафилактические реакции могут развиваться при введении терапевтической дозы препарата, даже если во время введения пробной дозы побочных реакций не отмечалось.
При использовании апротинина необходимо иметь наготове средства неотложной помощи при аллергической/анафилактической реакции. В случае развития реакций гиперчувствительности при применении Апротинина, следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий, направленных на лечение аллергической/анафилактической реакции.
До назначения Апротинина рекомендуется оценить наличие антител (IgG) апротинину. Пациенты, у которых выявлены антитела (IgG), имеют повышенный риск развития аллергических реакций и применение Апротинина у таких пациентов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Если проведение теста на наличие антител невозможно, то у пациентов, у которых нельзя исключить возможность применения других препаратов апротинина в течение предшествующих 12 месяцев, применение Апротинина противопоказано.
Несмотря на то, что анафилактические реакции чаще всего развиваются при повторном введении Апротинина в течение 12 месяцев, имеются сообщения о развитии анафилактического шока и в более поздние сроки (повторное введение было выполнено позднее, чем через 12 месяцев после первого введения).
При проведении операции на грудном отделе аорты с использованием АПК и применением глубокой холодовой кардиоплегии Апротинин следует применять крайне осторожно на фоне адекватной терапии гепарином.
Определение времени активированного свертывания не является стандартизированным тестом для определения коагуляционной способности крови, и применение Апротинина может влиять на различные методики проведения теста. Тест измерения степени коагуляции (ACT) подвержен влиянию различных эффектов при разведении и воздействии температуры. Результат ACT теста с каолином увеличивается в меньшей степени при наличии апротинина, чем результат ACT теста и целитом. Из-за различия в протоколах, рекомендуется принимать минимальные значения ACT теста с целитом – 750 сек и ACT теста с каолином – 480 сек в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.
Стандартная нагрузочная доза гепарина, вводимая до коагуляции сердца и количество гепарина, добавляемое к первичному объему в АИК, должна быть не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется массой тела пациента и продолжительностью периода экстракорпорального кровообращения.
Метод титрования протамина не подвержен влиянию апротинина. Добавочные дозы гепарина определяются на основании концентрации гепарина, рассчитанные этим методом. Концентрация гепарина во время шунтирования не должна опускаться ниже 2,7 ЕД/мл (0,2 мг/кг) или ниже уровня, определенного до применения апротинина.
У пациентов, получавших Апротинин, нейтрализацию гепарина протамином следует проводить только после прерывания экстракорпорального кровообращения на основании фиксированного количества вводимого гепарина или под контролем метода титрования протамина.
Апротинин не является заменителем гепарина!
Препараты для парентерального введения должны проходить визуальный контроль непосредственно перед применением. Нельзя использовать остатки раствора для последующего применения.
Влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами
Данные о каком-либо влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами отсутствуют. После применения препарата, пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и психомоторных реакций.
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 10000 АТрЕ.
По 10000 АТрЕ в бесцветные стеклянные флаконы, укупоренные резиновыми пробками, обжатые комбинированными колпачками типа «флип-офф».
Натрия хлорид, растворитель для приготовления лекарственных форм для инъекций 0,9% в ампулах нейтрального стекла объемом 2 мл.
По 1 флакону с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
По 5 флаконов с препаратом помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной.
По 5 ампул с растворителем помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки.
1 контурную ячейковую упаковку с флаконами и 1 контурную ячейковую упаковку с ампулами с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
2 контурные ячейковые упаковки с флаконами и 2 контурные ячейковые упаковки с ампулами с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
3 контурные ячейковые упаковки с флаконами и 3 контурные ячейковые упаковки с ампулами с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
5 контурных ячейковых упаковок с флаконами и 5 контурных ячейковых упаковок с ампулами с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
По 1 или 2, или 3, или 5 контурных ячейковых упаковок (флаконы с препаратом) с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
По 5 флаконов и по 5 ампул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной.
По 1 или 2, или 3, или 5 контурных ячейковых упаковок (флаконы с препаратом + ампулы с рас твори гелем) с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Упаковка для стационаров.
По 5 или 6, или 10 контурных ячейковых упаковок по 5 флаконов с равным количеством инструкций по применению помещают в пачку из картона.
По 5 или 6, или 10, или 17, или 20 контурных ячейковых упаковок по 5 флаконов с равным количеством инструкций по применению, помещают в коробку из картона с этикеткой из бумаги.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение/ Организация, принимающая претензии потребителей
ООО «Лайф Сайнсес ОХФК», Россия
249033, Калужская обл., г. Обнинск, ул. Горького, д. 4
Производитель
ООО Фирма «ФЕРМЕНТ», Россия
Адрес места производства: 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, «Биомед» им. Мечникова
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Aprotinin
Регистрационный номер
Торговое наименование
Апротинин
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
раствор для внутривенного введения
Состав
Описание
Прозрачная, бесцветная со слегка желтоватым или коричневато-желтоватым оттенком жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Апротинин является ингибитором протеолитических ферментов широкого спектра действия, обладающим антифибринолитическими свойствами.
Образуя обратимые стереометрические комплексы — ингибиторы ферментов, апротинин подавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина и плазмина, снижая фибринолитическую активность крови, таким образом, оказывая гемостатическое действие при коагулопатиях.
Апротинин ингибирует контактную фазу активации свёртывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях использования аппарата искусственного кровообращения (АИК) и активации свёртывания, вызванной контактом крови с инородными поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свёртывания и фибринолиза.
Апротинин моделирует системную воспалительную реакцию, возникающую при проведении оперативных вмешательств с использованием АИК. Системная воспалительная реакция ведёт к взаимосвязанной активации систем гемостаза, фибринолиза, активации клеточного и гуморального ответа.
Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (калликреин, плазмин, трипсин и др.), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибринолиз и образование тромбина.
Апротинин ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин уменьшает потерю гликопротеинов (ГП Ⅰb, ГП Ⅱb, ГП Ⅲа) тромбоцитами и препятствует экспрессии противовоспалительных адгезивных гликопротеинов (C Ⅱb) гранулоцитами.
Применение апротинина во время осуществления хирургических вмешательств с использованием АПК уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объёма кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения и поиска источника кроветворения.
Фармакокинетика
Распределение
После внутривенного введения, концентрация апротинина в плазме быстро снижается из- за распределения в межклеточном пространстве с начальным периодом полувыведения 0,3–0,7 час. Конечный период полувыведения составляет 5–10 часов.
Средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 175–281 КИЕ/мл у пациентов, получающих лечение апротинином в ходе операции в следующем режиме: внутривенная нагрузочная доза 2 млн КИЕ, 2 млн КИЕ на первичный объём инфузии, 500 тыс. КИЕ ежечасно в течение всего времени операции в виде непрерывной внутривенной инфузии. При применении половинных доз средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 110–164 КИЕ/мл.
Сравнение фармакокинетических параметров апротинина у здоровых добровольцев, у пациентов с кардиологической патологией при применении АИК, и у женщин при операции гистерэктомии, показало линейную фармакокинетику препарата при введении доз от 50 тыс. до 2 млн КИЕ.
80 % апротинина связывается с белками плазмы, 20 % антифибринолитической активности осуществляет препарат, находящийся в свободном виде.
Равновесный объём распределения составляет около 20 л, общий клиренс препарата составляет примерно 40 мл/мин.
Апротинин накапливается в почках, и, в меньшей степени, в хрящевой ткани. Накопление в почках происходит за счёт связывания со щёточной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопления в фаголизосомах этих клеток.
Накопление в хрящевой ткани происходит за счёт аффинности апротинина, являющегося основанием, к кислым протеогликанам хрящевой ткани.
Концентрации апротинина в других органах сравнимы с концентрацией препарата в плазме. Самая низкая концентрация препарат определяется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор.
Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер.
Метаболизм и выведение
Апротинин метаболизируется в почках лизосомальными ферментами до неактивных метаболитов (коротких пептидных цепей и аминокислот). Активный апротинин выявляется в моче в небольшом количестве (менее 5 % от введённой дозы).
В течение 48 часов 25–40 % апротинина определяется в виде неактивных метаболитов в моче.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась.
При исследовании пациентов с нарушением функции почек, изменения фармакокинетических параметров апротинина не выявлены, коррекции режима дозирования не требуется.
Показания
Профилактика интраоперационной кровопотери и уменьшения объёма гемотрансфузии при проведении операций аортокоронарного шунтирования с использованием аппарата искусственного кровообращения АПК у взрослых пациентов.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к апротинину или любому из вспомогательных веществ;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью
- Аллергические реакции в анамнезе (в том числе на белок крупного рогатого скота);
- предшествующее применение апротинина (см. раздел «Особые указания»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Исследования по применению Апротинина у беременных женщин не проводились. Поэтому применение во время беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При оценке соотношения польза/риск следует учитывать негативное влияние на плод тяжёлых побочных реакций, возможных при применении препарата, таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.д., а также терапевтических мер, предпринимаемых для устранения этих реакций.
Применение Апротинина в период лактации не изучено. Препарат является потенциально безопасным при попадании в организм ребёнка с грудным молоком, поскольку не обладает биодоступностью при приёме внутрь.
Способ применения и дозы
Внутривенно, медленно.
До назначения Апротинина каждому пациенту рекомендуется провести тест на наличие к нему антител (IgG — см. раздел «Особые указания»).
Раствор вводят внутривенно медленно струйно или капельно. Максимальная скорость введения 5–10 мл/мин. При введении препарата пациент должен находиться в положении лёжа на спине. Вводить Апротинин следует через магистральные вены, не использовать их для введения других препаратов.
В связи с высоким риском развития аллергических/анафилактических реакций, всем пациентам за 10 мин до введения основной дозы препарата следует вводить пробную дозу, составляющую 1 мл ( ИЕ). При отсутствии отрицательных реакций, вводят терапевтическую дозу препарата. Возможно применение блокаторов гистаминовых H1— и Н2-рецепторов за 15 мин до введения Апротинина. В любом случае должна быть обеспечена возможность проведения стандартных неотложных мероприятий для лечения аллергической/анафилактической реакции.
Рекомендуется следующий режим дозирования: начальная доза, составляющая 1–2 млн КИЕ, вводится внутривенно медленно в течение 20–30 мин после начала анестезии и до проведения стернотомии. Следующие 1–2 млн КИЕ добавляют к первичному объёму аппарата «сердце — лёгкие». Апротинин следует добавлять к первичному объёму в период рециркуляции для обеспечения достаточного разведения препарата и предотвращения взаимодействия с гепарином.
После окончания болюсного введения устанавливают постоянную инфузию со скоростью введения 250–500 тыс. КИЕ/ч до окончания операции. Общее количество введённого апротинина не должно превышать 7 млн КИЕ.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с нарушенной функцией почек не требуется проводить коррекцию режима дозирования.
Пациенты пожилого возраста
Изменение режима дозирования у пожилых пациентов не требуется.
Побочное действие
Аллергические/анафилактические реакции
У пациентов, получающих Апротинин впервые, развитие аллергических/ анафилактических реакций маловероятно. При повторном введении частота развития аллергических/анафилактических реакций может возрастать до 5 %, особенно при повторном применении Апротинина в течение 6 мес. При повторном применении Апротинина более, чем через 6 мес. риск развития аллергических/анафилактических реакций составляет 0,9 %.
Риск развития тяжёлых аллергических/анафилактических реакций возрастает, если в течение 6 мес Апротинин применялся более чем два раза. Даже в том случае, если при повторном применении Апротинина не наблюдалось симптомов аллергических реакций, последующее применение препарата может привести к развитию тяжёлых аллергических реакций или анафилактического шока, в редких случаях с летальным исходом.
Симптомы аллергических/анафилактических реакций:
- нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия;
- нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота;
- нарушения со стороны дыхательной системы: астма (бронхоспазм);
- нарушения со стороны кожи: кожный зуд, крапивница, кожная сыпь.
В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина, следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий — инфузионную терапию, введение адреналина (эпинефрина), глюкокортикостероидов.
Данные о побочных эффектах апротинина
Частота развития побочных эффектов после применения препарата классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1 000 и <1/100), редкие (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редкие (<1/10 000), частота неизвестна (определить частоту встречаемости по имеющимся данным не представляется возможным).
Нарушения со стороны иммунной системы: редкие — аллергические, анафилактические и анафилактоидные реакции; очень редкие — анафилактические реакции, вплоть до анафилактического шока (потенциально опасный для жизни).
Нарушения со стороны системы кроветворения: очень редкие — коагулопатии, в том числе синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечастые — ишемия миокарда, тромбоз/окклюзия коронарных артерий, инфаркт миокарда, перикардиальный выпот, тромбозы; редкие — артериальный тромбоз (с возможной манифестацией нарушения функции жизненно важных органов (почки, лёгкие, головной мозг); очень редкие — тромбоэмболия лёгочной артерии.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы: нечастые — нарушение функции почек (олигурия, острая почечная недостаточность, тубулярный некроз).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень редкие — реакции в области инъекции/инфузии, тромбофлебит.
Передозировка
В настоящее время о случаях передозировки препаратом не сообщалось. Антидота к препарату не существует.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Фармакологически несовместим с другим лекарственными средствами. Препарат не следует смешивать с другими препаратами при введении.
Апротинин совместим с 20 % раствором глюкозы, раствором гидроксиэтилированного крахмала, лактатным раствором Рингера.
Апротинин ингибирует эффекты фибринолитических средств, в том числе стрептокиназы, урокиназы, альтеплазы.
Усиливает действие гепарина (добавление апротинина к гепаринизированной крови вызывает увеличение времени свёртывания цельной крови).
Особые указания
При применении Апротинина (особенно при повторном применении) возможно развитие аллергических/анафилактических реакций. Риск развития аллергических реакций возрастает у пациентов с предшествующим лечением апротинином (в течение 15 дней и до 6 месяцев). Поэтому перед применением препарата необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск.
Для выявления наличия повышенной чувствительности необходимо провести тест: за 10 мин до введения основной дозы Апротинина вводится пробная доза, составляющая 1 мл (10000 КИЕ). При появлении какой-либо аллергической реакции на пробную дозу, применять апротинин нельзя из-за возможной анафилаксии. За 15 мин до введения терапевтической дозы Апротинина возможно применение блокаторов гистаминовых H1— и H2-рецепторов. Однако аллергические/анафилактические реакции могут развиваться при введении терапевтической дозы препарата, даже если во время введения пробной дозы побочных реакций не отмечалось.
При использовании апротинина необходимо иметь наготове средства неотложной помощи при аллергической/анафилактической реакции. В случае развития реакций гиперчувствительности при применении Апротинина, следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий, направленных на лечение аллергической/анафилактической реакции.
До назначения Апротинина рекомендуется оценить наличие антител (IgG) апротинину. Пациенты, у которых выявлены антитела (IgG), имеют повышенный риск развития аллергических реакций и применение Апротинина у таких пациентов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Если проведение теста на наличие антител невозможно, то у пациентов, у которых нельзя исключить возможность применения других препаратов апротинина в течение предшествующих 12 месяцев, применение Апротинина противопоказано.
Несмотря на то, что анафилактические реакции чаще всего развиваются при повторном введении Апротинина в течение 12 месяцев, имеются сообщения о развитии анафилактического шока и в более поздние сроки (повторное введение было выполнено позднее, чем через 12 месяцев после первого введения).
При проведении операции на грудном отделе аорты с использованием АПК и применением глубокой холодовой кардиоплегии Апротинин следует применять крайне осторожно на фоне адекватной терапии гепарином.
Определение времени активированного свёртывания не является стандартизированным тестом для определения коагуляционной способности крови, и применение Апротинина может влиять на различные методики проведения теста. Тест измерения степени коагуляции (ACT) подвержен влиянию различных эффектов при разведении и воздействии температуры. Результат ACT теста с каолином увеличивается в меньшей степени при наличии апротинина, чем результат ACT теста и целитом. Из-за различия в протоколах, рекомендуется принимать минимальные значения ACT теста с целитом — 750 сек и ACT теста с каолином — 480 сек в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.
Стандартная нагрузочная доза гепарина, вводимая до коагуляции сердца и количество гепарина, добавляемое к первичному объёму в АИК, должна быть не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется массой тела пациента и продолжительностью периода экстракорпорального кровообращения.
Метод титрования протамина не подвержен влиянию апротинина. Добавочные дозы гепарина определяются на основании концентрации гепарина, рассчитанные этим методом. Концентрация гепарина во время шунтирования не должна опускаться ниже 2,7 ЕД/мл (0,2 мг/кг) или ниже уровня, определённого до применения апротинина.
У пациентов, получавших Апротинин, нейтрализацию гепарина протамином следует проводить только после прерывания экстракорпорального кровообращения на основании фиксированного количества вводимого гепарина или под контролем метода титрования протамина.
Апротинин не является заменителем гепарина!
Препараты для парентерального введения должны проходить визуальный контроль непосредственно перед применением. Нельзя использовать остатки раствора для последующего применения.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Данные о каком-либо влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами отсутствуют. После применения препарата, пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и психомоторных реакций.
Форма выпуска
Раствор для внутривенного введения, 10000 КИЕ/мл.
По 10 мл в ампулы нейтрального стекла.
По 1 ампуле вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
По 5 ампул в контурную ячейковую упаковку.
По 1, 2 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Хранение
В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не использовать после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Производитель
Действующее вещество
— апротинин (aprotinin)
Состав и форма выпуска препарата
Раствор для в/в введения в виде прозрачной, бесцветной, со слегка желтоватым или коричневато-желтоватым оттенком жидкости.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, бензиловый спирт, вода д/и.
10 мл — ампулы (1) — пачки картонные.
10 мл — ампулы (1) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
10 мл — ампулы (1) — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
10 мл — ампулы (1) — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Полипептид, получаемый из легких крупного рогатого скота. Блокирует калликреин-кининовую систему. Ингибирует как суммарную протеолитическую активность, так и активность отдельных протеолитических ферментов. Является поливалентным ингибитором протеаз (в т.ч. плазмин, кининогеназы, трипсин, химотрипсин, калликреин, включая активирующие фибринолиз).
Снижает фибринолитическую активность крови, тормозит фибринолиз, оказывает гемостатическое действие при коагулопатиях.
Активность апротинина выражают в калликреин инактивирующих единицах (КИЕ), в трипсин инактивирующих единицах Европейской Фармакопеи (Ph.Eur.U), а также в антитрипсиновых единицах (АТрЕ). 1 Ph.Eur.U соответствует 1800 КИЕ. 1 АТрЕ соответствует 1.33 КИЕ.
Фармакокинетика
Апротинин, являясь полипептидом, инактивируется в ЖКТ. Выводится с мочой в виде неактивных продуктов распада. T1/2 в терминальной фазе составляет 7-10 ч.
Показания
Панкреатит (острый, обострение хронического), панкреонекроз. Выполнение диагностических исследований и операций на поджелудочной железе (профилактика ферментативного аутолиза поджелудочной железы при операциях на ней и рядом расположенных органах брюшной полости).
Профилактика острого неспецифического послеоперационного паротита.
Кровотечение на фоне гиперфибринолиза: посттравматическое, послеоперационное (особенно при операциях на предстательной железе, легких), до, после и во время родов (в т.ч. при эмболии околоплодными водами); полименорея.
Ангионевротический отек.
Шок (токсический, травматический, ожоговый, геморрагический).
Обширные и глубокие травматические повреждения тканей.
В качестве вспомогательной терапии — коагулопатии, характеризующиеся вторичным гиперфибринолизом (в начальной фазе, до наступления эффекта после применения гепарина и замещения факторов свертывания); массивное кровотечение (во время тромболитической терапии), при проведении экстракорпорального кровообращения.
Профилактика послеоперационных легочных эмболий и кровотечений; жировой эмболии при политравмах, особенно при переломах нижних конечностей и костей черепа.
Противопоказания
ДВС-синдром (за исключением фазы коагулопатии), I и III триместры беременности, период лактации, повышенная чувствительность к апротинину, повышенная чувствительность к белку крупного рогатого скота.
Дозировка
Индивидуальный, в зависимости от показаний и клинической ситуации. Вводят в/в в виде кратковременной или длительной инфузии.
В среднем начальная доза составляет 500 000 КИЕ, поддерживающая — 50 000 КИЕ/ч.
Побочные действия
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия и/или тахикардия.
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ринит, конъюнктивит, бронхоспазм, миалгия, симптомы анафилактических реакций вплоть до развития анафилактического шока (чаще возникают после повторных вливаний апротинина).
Со стороны ЦНС: психотические реакции, галлюцинации, спутанность сознания.
Со стороны пищеварительной системы: при быстром введении — тошнота, рвота.
Местные реакции: при длительной инфузии — тромбофлебит.
Лекарственное взаимодействие
Добавление апротинина к гепаринизированной крови вызывает увеличение времени свертывания цельной крови.
При одновременном применении с реомакродексом взаимно усиливается сенсибилизирующее действие.
При одновременном применении апротинин, в зависимости от дозы, ингибирует действие стрептокиназы, урокиназы, альтеплазы.
Апротинин является слабым ингибитором сывороточной псевдохолинэстеразы. При одновременном применении это может способствовать замедлению метаболизма суксаметония хлорида и усилению миорелаксации, имеется риск развития апноэ.
Особые указания
Перед началом терапии желательно проведение кожной пробы на индивидуальную чувствительность пациента к апротинину. При указаниях в анамнезе на аллергические реакции перед началом терапии апротинином рекомендуется применение блокаторов гистаминовых Н1-рецепторов и ГКС.
При гиперфибринолизе и ДВС-синдроме применять апротинин можно только после устранения всех проявлений ДВС-синдрома и на фоне профилактического действия гепарина.
С осторожностью применять у пациентов, которым в течение предшествующих 2-3 дней вводили миорелаксанты.
Беременность и лактация
Противопоказан в I и III триместрах беременности. Клинические данные о безопасности применения апротинина во II триместре беременности и в период лактации отсутствуют.
Применение в детском возрасте
Применение противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
При нарушениях функции почек
Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
Применение в пожилом возрасте
Изменение режима дозирования у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.
Описание препарата Апротинин основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.
Предоставленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара. Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствии со статьей 55 ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.
МНН: Апротинин
Производитель: Гедеон Рихтер ОАО
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Aprotinin
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№016288
Информация о регистрации в РК:
30.06.2015 — 30.06.2020
Номер регистрации в РБ:
662/95/2000/05/10/15/19
Информация о регистрации в РБ:
08.10.2019 — бессрочно
Информация о реестрах и регистрах
Информация по ценам и ограничения
Предельная цена закупа в РК:
1 226.32 KZT
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Гордокс®
Международное непатентованное название
Апротинин
Лекарственная форма
Раствор для инъекций, 100000 КИЕ, 10 мл
Состав
10 мл раствора содержит
активное вещество – апротинин, раствор концентрированный, 100 000 КИЕ,
вспомогательные вещества: натрия хлорид, спирт бензиловый, вода для инъекций.
Описание
Прозрачный, бесцветный или слегка окрашенный раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Гемостатики. Ингибиторы протеинолиза. Апротинин
Код АТХ B02AB01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После внутривенного введения апротинин быстро распределяется по всему внеклеточному компартменту, что сопровождается быстрым снижением концентрации апротинина в плазме; время полувыведения составляет от 0,3 до 0,7 часа. Позднее, в частности, через 5 часов после введения, наступает терминальная фаза элиминации, при которой время полувыведения составляет от 5 до 10 часов.
Плацента, вероятно, не полностью непроницаема для апротинина, однако пенетрация, по-видимому, происходит крайне медленно.
Во время операции средние равновесные концентрации препарата в плазме у пациентов, получавших апротинин во время операции на сердце, составляли от 175 до 281 КИЕ/мл при использовании следующей схемы:
2 миллиона КИЕ в качестве первичной дозы внутривенно; 2 миллиона КИЕ в раствор первичного заполнения насоса и 500000 КИЕ в час в виде непрерывной внутривенной инфузии на протяжении операции. Средняя равновесная концентрация препарата в плазме во время операции после введения половины этой дозы составляла от 110 до 164 КИЕ/мл.
Данные фармакокинетических исследований апротинина у здоровых добровольцев, у кардиологических пациентов, которым проводилась операция в условиях искусственного кровообращения, и у женщин, которым проводилась гистерэктомия, свидетельствуют о том, что фармакокинетические параметры в диапазоне доз от 50000 КИЕ до 2 миллионов КИЕ имеют линейный характер.
Связывание с белками плазмы было изучено ex vivo в плазме крыс с помощью ультрацентрифугирования. Около 20% антифибринолитической активности было обусловлено несвязанной формой в безбелковом слое, а 80% препарата находилось в связи с белками сыворотки.
В равновесной фазе объем распределения составлял около 20 литров, а общий клиренс из организма у человека составлял около 40 мл в минуту.
Апротинин накапливался в почках и, в меньшей степени, в хрящевой ткани.
Накопление препарата в почках является результатом связывания апротинина с щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных канальцев, а также кумуляции в фаголизосомах этих клеток. Кумуляция в хряще обусловлена аффинностью основного апротинина к кислым протеогликанам.
В других органах концентрация препарата в основном не отличалась от содержания в сыворотке. Наименьшая концентрация препарата наблюдалась в головном мозге; апротинин практически не поступал в спинномозговую жидкость.
Лишь небольшое количество апротинина проникает через плацентарный барьер. Плацента не может считаться полностью непроницаемой для апротинина, однако скорость пенетрации крайне низка.
Проникновение апротинина в грудное молоко не исследовалось. Однако в связи с тем, что апротинин не всасывается после перорального приема, апротинин, присутствующий в грудном молоке, не может нанести вред грудному младенцу, независимо от его количества.
Метаболизм, элиминация и экскреция
Молекула апротинина в почках под действием лизосомальных ферментов расщепляется на более короткие пептиды или аминокислоты. У человека с мочой экскретируется менее 5% от введенной дозы апротинина. После внутривенного введения здоровым добровольцам апротинина с меткой 131I от 25% до 40% помеченного вещества экскретировалось в течение 48 часов с мочой в форме метаболитов. Эти метаболиты не обладали никакой фермент-ингибирующей активностью.
Данных о применении препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не имеется; однако у пациентов с нарушением функции почек не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических изменений или очевидных побочных эффектов. В связи с этим специальной коррекции дозы в таких случаях не требуется.
Фармакодинамика
Апротинин представляет собой молекулу ингибитора протеаз широкого спектра, обладающую антифибринолитической активностью. Образуя обратимый стехиометрический комплекс фермент-ингибитор, апротинин у человека ингибирует трипсин, плазмин, калликреин в плазме и тканях, что приводит к ингибированию фибринолиза. Кроме того, он ингибирует контактную фазу активации свертывания крови, которая является фактором запуска процесса коагуляции и стимуляции фибринолиза.
Апротинин используется во время операций в условиях искусственного кровообращения, поскольку он ослабляет воспалительные реакции, что приводит к снижению потребности в трансфузии аллогенной крови и снижению кровопотери, а также к уменьшению необходимости повторного исследования средостения по поводу кровотечения.
Показания к применению
Апротинин показан для профилактики интраоперационной кровопотери и уменьшения объема гемотрансфузии у взрослых пациентов с высоким риском больших кровопотерь при проведении изолированного сердечно-легочного шунтирования (т.е. шунтирования коронарных артерий, не сопровождающегося другими сердечно-сосудистыми вмешательствами).
Перед применением апротинина необходимо тщательно оценить соотношение «польза/риск» и возможности альтернативного лечения.
Способ применения и дозы
Перед началом введения у всех пациентов необходимо провести тест на антитела IgG, специфичные к апротинину.
Тест-доза
Вследствие риска развития аллергической (анафилактической) реакции, всем пациентам следует ввести внутривенно 10000 КИЕ (калликреин-ингибирующих единиц) апротинина (1 мл) как минимум за 10 минут до введения начальной дозировки. Если начальная дозировка 1 мл не вызвала аллергической реакции, то можно ввести терапевтическую дозировку.
Антагонисты H1 и H2 можно вводить за 15 минут до проведения теста с апротинином. Необходимо иметь в наличии оборудование для проведения стандартного экстренного лечения анафилактических и аллергических реакций.
Во время операций на открытом сердце (с аппаратом искусственного кровообращения) для снижения кровопотери и потребности в гемотрансфузии
Дозировка
После введения в наркоз (но до проведения стернотомии) рекомендуется ввести нагрузочную дозу от 1 до 2 миллионов КИЕ путем медленной внутривенной инъекции или инфузии в течение 20 – 30 минут. Следующие 1 – 2 миллиона КИЕ следует вводить после включения аппарата искусственного кровообращения. С целью избежания физической несовместимости апротинина и гепарина, добавляемого к раствору первичного заполнения насоса, каждый препарат следует добавлять к раствору первичного заполнения насоса в процессе рециркуляции, для того чтобы обеспечить достаточное разведение обоих препаратов до того, как они смешаются друг с другом. После первоначальной болюсной инфузии в высокой дозе следует вводить от 250000 до 500000 КИЕ в час путем непрерывной инфузии до окончания операции.
В целом общее количество апротинина, введенного в течение лечебного цикла, не должно превышать 6 миллионов КИЕ, что связано с содержанием бензилового спирта в инъекционном растворе.
Апротинин для внутривенного введения следует вводить через центральный венозный катетер, который не следует использовать для введения какого-либо другого лекарственного препарата.
Гордокс® можно вводить только пациентам, находящимся в положении лежа; введение должно проводиться медленно (максимальная скорость – от 5 до 10 мл в минуту) путем внутривенной инъекции или краткосрочной инфузии.
Пациенты с нарушением функции почек: согласно накопленному к настоящему времени клиническому опыту, коррекция дозы не требуется.
Применение в педиатрии: грудные дети, дети младшего возраста, дети и подростки: эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе пациентов не установлена.
Применение у пожилых пациентов: в соответствии с имеющимся к настоящему времени клиническим опытом, у пожилых пациентов не наблюдается какой-либо особой реакции на лекарственный препарат.
Побочные действия
У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. В случае повторного введения частота развития аллергических (анафилактических) реакций может достигать 5 %. При ретроспективном анализе аллергических (анафилактических) реакций было показано, что их частота повышается в случае, если повторное введение имеет место в течение 6 месяцев после первичного лечения (частота составляет 5% при повторной экспозиции в течение 6 месяцев и 0,9% при повторной экспозиции после истечения 6 месяцев). Кроме того, при ретроспективном анализе было показано, что частота тяжелых анафилактических реакций дополнительно увеличивается у пациентов, которые в течение 6 месяцев получали апротинин более двух раз. Даже в том случае, если пациент хорошо перенес повторное лечение апротинином, следующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакцию или, в крайне редких случаях, фатальный анафилактический шок.
Аллергические или анафилактические реакции, затрагивающие отдельные системы органов, проявляются в следующих формах:
— сердечно-сосудистая система: гипотензия
— пищеварительная система: тошнота
— дыхательная система: астма (бронхоспазм)
— кожа и ее придатки: зуд, крапивница, сыпь
Если аллергическая реакция развивается во время инъекции или инфузии, то введение препарата необходимо немедленно прекратить. Следует использовать стандартные меры экстренной помощи, в том числе введение адреналина, замещение объема и кортикостероиды.
Часто (от > 1% до < 10%)
— инфаркт миокарда
Нечасто (от > 0,1% до < 1%)
— ишемия миокарда, окклюзия / тромбоз коронарной артерии, перикардиальный выпот
— тромбоз
— нарушение функции почек, почечная недостаточность, олигурия
Редко (от > 0,01% до < 0,1%)
— артериальный тромбоз (и его формы, характерные для жизненно важных органов, например: почек, легких, мозга)
— аллергические реакции, анафилактические / анафилактоидные реакции
Очень редко (< 0,01%)
— реакции, возникшие в месте инъекции или инфузии, ( тромбо)-флебит в месте венепункции
— тромбоэмболия легочной артерии
— диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), коагулопатия
— анафилактический шок (угрожающий жизни)
Противопоказания
— гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата
— детский и подростковый возраст до 18 лет
— у пациентов, у которых имеются антитела IgG, специфичные к апротинину, при лечении апротинином наблюдается повышенный риск анафилаксии
— в случае если проведение тестирования на специфические антитела IgG против апротинина перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином в течение предшествующих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано
Лекарственные взаимодействия
Апротинин ингибирует действие тромболитических препаратов, в том числе стрептокиназы, урокиназы и альтеплазы (р-ТАП = рекомбинантный тканевой активатор плазиминогена), причем эффект ингибирования зависит от дозы препарата.
Особые указания
Проведенные в последнее время обсервационные исследования подтверждают, что лечение апротинином может сопровождаться нарушением функции почек, в особенности у пациентов, у которых уже имеется поражение почек. При анализе результатов плацебо-контролируемых исследований, осуществленных у пациентов, которым проводилась операция аорто-коронарного шунтирования, было показано, что в группе, получавшей апротинин, наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке на 0,5 мг/дл в сравнении с нормальным значением. Соответственно, перед назначением апротинина пациентам с нарушением функции почек или имеющим риск поражения почек (например, при одновременном лечении аминогликозидами) необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска.
Данный препарат содержит бензиловый спирт. В соответствии с Европейским руководством, суточная дозировка бензилового спирта не должна превышать 90 мг на килограмм веса тела. Таким образом, в течение лечебного цикла максимальная дозировка апротинина не может превышать 6 миллионов КИЕ.
При использовании апротинина необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, в особенности у пациентов, которые ранее уже применяли апротинин (в том числе фибриновый пломбировочный материал, содержащие апротинин), поскольку у них может развиться аллергическая реакция. Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения разрешающей дозы в течение 12 месяцев, имеются отдельные сообщения о случаях, когда анафилактическая реакция возникла при повторной экспозиции после истечения 12 месяцев. При проведении терапии апротинином необходимо иметь в наличии средства экстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций.
Всем пациентам, получающим лечение апротинином, необходимо сначала ввести тестовую дозу, для того чтобы оценить наличие склонности к аллергическим реакциям. Тестовая доза должна вводиться пациенту в операционной.
Антагонисты H1 и H2 можно вводить за 15 минут до проведения теста с апротинином.
Тестовая доза апротинина у всех пациентов должна составлять один миллилитр (10000 КИЕ), после чего необходимо наблюдать за пациентом в течение, как минимум, 10 минут, прежде чем ввести нагрузочную дозу. Однако даже, несмотря на отсутствие осложнений в период после введения первоначальной дозы 1 мл, терапевтическая доза апротинина может вызвать анафилактическую реакцию. В случае если развивается анафилактическая реакция, инфузию апротинина следует прекратить и принять необходимые экстренные меры.
В связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности, перед началом применения Гордокса® необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска у каждого пациента, который уже получал лечение апротинином.
В случае если известно, что пациент уже получал или мог получать повторное лечение апротинином, рекомендуется соблюдать следующие меры предосторожности. Всем пациентам как минимум за 10 минут до введения первоначальной дозы следует вводить тестовую дозу Гордокса® в объеме 1 миллилитр (10000 КИЕ). Кроме того, за 15 минут до введения тестовой дозы Гордокса® можно ввести антагонист H1 (например, клемастин) и антагонист H2 (например, циметидин). При необходимости для лечения аллергической (анафилактической) реакции следует использовать стандартные меры экстренной помощи.
Не следует, однако, забывать о том, что терапевтическая доза может вызвать аллергическую реакцию, даже если пациент хорошо перенес введение первичной 1-миллилитровой тестовой дозы, не испытав при этом никаких нежелательных симптомов. Если это произошло, инфузию апротинина следует немедленно прекратить и приступить к проведению стандартных мероприятий экстренной помощи для лечения анафилактических реакций.
У пациентов, получавших Гордокс®, отмечено повышение частоты развития почечной недостаточности и смертности, в сравнении с сопоставимой по возрасту контрольной группой, которая характеризовалась аналогичным медицинским анамнезом и в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. В таких случаях Гордокс®, можно назначать лишь с крайней осторожностью. Необходимо проводить соответствующее антикоагулянтное лечение гепарином.
Дополнительные замечания по применению препарата в условиях искусственного кровообращения
Для поддержания адекватной антикоагулянтной активности на фоне искусственного кровообращения при одновременном использовании Гордокса®, рекомендуется использование любого из следующих методов:
1. активированное время свертывания (АВС): АВС не может рассматриваться как стандартный тест на коагуляцию; интерпретация результатов этого теста зависит от присутствия апротинина. Кроме того, на результаты теста оказывают влияние различия, связанные с разведением, и температура, которая используется в условиях искусственного кровообращения. Показано, что влияние апротинина выражено в меньшей степени в отношении каолинового АВС, в сравнении с АВС с использованием диатомовой земли (целита). Несмотря на разнообразие протоколов, рекомендуется проводить 750-секундный тест АВС с использованием диатомовой земли или 480-секундный тест АВС с использованием каолина в присутствии апротинина, независимо от степени гемодилюции и гипотермии. За консультацией в отношении интерпретации результатов анализа в присутствии Гордокса®, необходимо обратиться к производителю реактивов для АВС-теста.
2.введение постоянных дозировок гепарина: стандартная нагрузочная доза гепарина, которая вводится до катетеризации сердца, а также количество гепарина, которое добавляется к раствору первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, должны составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется с учетом веса тела пациента и продолжительности вмешательства в условиях искусственного кровообращения.
3. титрование гепарин / протамин: на результаты применения этого метода не оказывает влияния присутствие апротинина, поэтому он является приемлемым для измерения уровня гепарина. Взаимосвязь между дозой гепарина и ответом на нее следует оценивать с помощью титрования протамина перед введением апротинина (для определения нагрузочной дозы гепарина).
Дополнительное количество гепарина можно вводить с учетом концентрации гепарина, которая измерена с помощью титрования с протамином. Концентрация гепарина в условиях искусственного кровообращения не должна снижаться ниже уровня 2,7 Ед/мл (2,0 мг/кг) или ниже дозы, которая определена при тестировании зависимости ответа от дозы гепарина, проводившемся до введения апротинина.
После окончания искусственного кровообращения, если пациент получал инъекции Гордокса®, гепарин следует нейтрализовать введением протамина. Количество протамина следует рассчитывать, исходя из фиксированного соотношения, которое определяется по количеству введенного гепарина или рассчитывается с помощью метода титрования с протамином.
Важно: использование Гордокса® не означает, что потребность в гепарине снижается.
Беременность и период лактации
Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.
Апротинин не следует использовать во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает ожидаемый риск. В случае развития серьезных нежелательных реакций (таких как анафилактическая реакция, остановка сердца и т.д.) и во время их лечения при оценке риска и пользы следует принимать во внимание потенциальную опасность нанесения вреда плоду.
Способность апротинина выделяться с грудным молоком человека не изучена.
Информация о применении инъекций Гордокса® в период грудного вскармливания отсутствует. Учитывая, что апротинин не всасывается при приеме внутрь, никакое его количество, присутствующее в грудном молоке, не может нанести вреда грудному ребенку.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
С учетом сферы применения препарата, рассмотрение этих эффектов неактуально.
Передозировка
Симптомы: проявления передозировки или интоксикации не описаны.
Лечение: специфического антидота не существует. Рекомендуется проведение симптоматического лечения.
Форма выпуска и упаковка
По 10 мл в ампулы из бесцветного стекла с точкой для разлома. По 5 ампул помещают в пластиковую контурную ячейковую упаковку.
По 5 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в коробку из картона.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 30 0С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
5 лет
Не использовать после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Отпускается только для стационарного применения
Наименование и страна организации-производителя
ОАО «Гедеон Рихтер»,
1103 Будапешт, ул. Дёмрёи, 19-21, Венгрия
Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения
ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции:
Представительство ОАО «Гедеон Рихтер» в РК
E-mail: info@richter.kz
Телефон: 8-(727)258-26-22, 8-(727)258-26-23
| 312850431477976400_ru.doc | 91.5 кб |
| 087644511477977650_kz.doc | 93.5 кб |
| 662_95_2000_05_10_15_19_i.pdf | 0.68 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники. «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» МЗ РБ