Каждая капсула содержит:
активные вещества: L-аргинина гидрохлорида – 350,0 мг, ацетилсалициловой кислоты – 50,0 мг;
вспомогательные вещества: кальция стеарат, метилцеллюлоза, лимонной кислоты моногидрат;
Состав капсулы: желатин, глицерин, вода очищенная, титана диоксид Е 171, натрия лаурилсульфат.
Капсулы твердые желатиновые белого цвета.
Антиагрегантное, ангиопротекторное, кардиопротекторное средство. Кардиопротекторные и антиишемические свойства Аспаргита реализуются за счет улучшения паракринной функции эндотелиальных клеток вследствие повышенного освобождения в них оксида азота, дефицит которого возникает при ишемии-реперфузии сердца. Существенное значение также, вероятно, имеет улучшение Аспаргитом регуляторного влияния эндотелия на функциональное состояние сократительных элементов миокарда. За счет присутствия ацетилсалициловой кислоты в низкой дозировке (50 мг) Аспаргит обладает также антиагрегантным и антитромбогенным действием.
Ацетилсалициловая кислота:
Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов путем блокирования синтеза тромбоксана А2. Механизм ее действия состоит в необратимой инактивации фермента циклооксигеназы (ЦОГ-1). Указанный ингибирующий эффект особенно выражен для тромбоцитов, поскольку они не способны к ресинтезу указанного фермента. Признают также, что ацетилсалициловая кислота оказывает и другие ингибирующие эффекты на тромбоциты. Благодаря указанным эффектам ее применяют при многих сосудистых заболеваниях.
Ацетилсалициловая кислота относится к группе нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС) с анальгетическими, жаропонижающими и противовоспалительными свойствами. Перорально в дозах 0,3 г и 1 г препарат применяют для облегчения боли и при состояниях, сопровождающихся лихорадкой легкой степени, таких как простуда и грипп, для снижения температуры и ослабления боли в суставах и мышцах.
L-аргинин:
L-аргинин обладает антиатерогенными свойствами, может быть за счет своей роли в качестве предшественника оксида азота (NO). NO производится всеми тканями организма и играет очень важную роль в сердечно-сосудистой системе, иммунной системе и нервной системе. NO образуется из L-аргинина с помощью фермента NO-синтетазы (NOS), и влияние NO0 в основном опосредовано цГМФ. NO активирует фермент гуанилатциклазу, который катализирует синтез цГМФ из ГТФ. цГМФ превращается в гуаниловую кислоту с помощью фермента цГМФ-фосфодиэстеразы. NOS является гем-содержащим ферментом, с некоторой последовательностью, похожей на цитохром Р-450-редуктазу. Существует несколько изоформ NOS, две из которых являются конститутивными, и одна из которых является индуцибельной иммунологическими раздражителями. Конститутивные NOS находятся в сосудистом эндотелии (eNOS, присутствуют в головном и спинном мозге) и периферической нервной системе (nNOS). Формы NOS, индуцированныe иммунологическими или воспалительными стимулами, известны как iNOS. iNOS могут быть конститутивными в некоторых тканях, таких как легочный эпителий. Все NO-синтетазы используются NADPH (никотинамидадениндинуклеотидфосфат) и кислородом (О2), как косубстраты, также как кофакторы ФАД (флавинадениндинуклеотид), ФМН (флавинмононуклеотид), тетрагидробиоптерин и гем. Интересно, что аскорбиновая кислота появляется для повышения NOS деятельности путем увеличения внутриклеточных тетрагидробиоптеринов. eNOS и nNOS синтезируют NO в ответ на повышение концентрации ионов кальция или в некоторых случаях в ответ на кальций-независимые раздражители. Исследования in vitro показывают, что для образования NOS, L-аргинин необходим в микромолярных значениях. Концентрация L-аргинина в эндотелиальных клетках, а также в других клетках, и в плазме находится в диапазоне миллимолей. Это означает, что в физиологических условиях NOS насыщается этим количеством L-аргинина. Другими словами, L-аргинин не будет лимитирующим фактором, уменьшающим скорость образования фермента. Тем не менее, исследования in vivo показали, что при определенных условиях, например, гиперхолестеринемия, дополнительное количество L-аргинина может повысить эндотелиально-зависимую вазодилатацию и синтез NO.
Ацетилсалициловая кислота:
После приема внутрь ацетилсалициловая кислота быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Во время и после абсорбции она превращается в основной активный метаболит — кислоту салициловую. Максимальная концентрация ацетилсалициловой кислоты в плазме крови достигается через 10-20 мин, салицилатов — 20-120 мин соответственно.
Ацетилсалициловая и салициловая кислоты полностью связываются с белками плазмы крови и быстро распределяются в организме. Салициловая кислота проникает через плаценту, а также попадает в грудное молоко. Кинетика выведения салициловой кислоты зависит от дозы, поскольку метаболизм ограничен активностью ферментов печени. Период полувыведения зависит от дозы и возрастает от 2-3 часов при использовании низких доз до 15 часов при применении высоких доз. Салициловая кислота и ее метаболиты выводятся из организма преимущественно почками.
L-аргинин:
Абсорбция:
Всасывается из просвета тонкой кишки в энтероциты. Поглощение является эффективным и происходит путем активного транспортного механизма.
Метаболизм:
Некоторый метаболизм L-аргинина происходит в энтероцитах. Неметаболизированный в энтероцитах L-аргинин входит в портальную циркуляцию, откуда он транспортируется в печень, где вновь некоторая часть аминокислот метаболизируется.
Антиагрегантная терапия и повышение толерантности к физической нагрузке у пациентов со стабильной стенокардией, предотвращение потери эффективности нитроглицерина; профилактика ишемического инсульта у лиц с повышенным риском, например, при динамическом нарушении мозгового кровообращения; профилактика повторных инсультов у больных, уже имеющих в анамнезе ишемический инсульт; профилактика тромбоэмболии после хирургических операций на коронарных или периферических кровеносных сосудах и других подобных вмешательств (например, аорто-коронарного шунтирования, коронарной ангиопластики, артерио-венозного шунтирования у больных, находящихся на гемодиализе).
— Гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте, другим салицилатам или к любому компоненту препарата;
— Хроническая астма, вызванная применением салицилатов или НПВП в анамнезе;
— Острые пептические язвы;
— Геморрагический диатез;
— Выраженная почечная недостаточность;
— Выраженная печеночная недостаточность;
— Выраженная сердечная недостаточность;
— Комбинация с метотрексатом в дозировке 15 мг/нед или больше (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
— Перенесенный инфаркт миокарда;
— Детский и подростковый возраст до 16 лет.
Безопасность применения L-аргинина:
При правильном кратковременном применении во время беременности L-аргинин является безопасным. Нет достаточных данных о безопасности долгосрочного применения L-аргинина во время беременности и в период грудного вскармливания. Беременным и кормящим женщинам рекомендуется применять L-аргинин короткими курсами.
Безопасность применения ацетилсалициловой кислоты:
Препарат можно применять в период беременности только в том случае, когда другие лекарственные средства неэффективны.
Применение салицилатов в I триместре беременности в некоторых ретроспективных эпидемиологических исследованиях ассоциировалось с повышенным риском развития врожденных пороков (палатосхиз («волчья пасть»), пороки сердца). Однако при длительном применении препарата в терапевтических дозах, превышающих 150 мг/сут, этот риск оказался низким: в результате исследования, проведенного на 32 000 парах «мать — ребенок», не выявлено связи между применением ацетилсалициловой кислоты и увеличением количества врожденных пороков.
Салицилаты можно применять в I и II триместрах беременности только после оценки соотношения риск/польза. Согласно предварительным оценкам, при длительном применении ацетилсалициловой кислоты желательно не принимать ее в дозе, превышающей 150 мг/сут.
В III триместре беременности прием салицилатов в высоких дозах (более 300 мг/сут) может привести к перенашиванию беременности и ослаблению схваток во время родов, а также к кардиопульмональной токсичности (преждевременное закрытие ductus arteriosus) у детей. Применение ацетилсалициловой кислоты в больших дозах незадолго до родов может привести к внутричерепным кровотечениям, особенно у недоношенных детей. Таким образом, кроме чрезвычайно особых случаев, обусловленных кардиологическими или акушерскими медицинскими показаниями с использованием специального мониторинга, применение ацетилсалициловой кислоты в течение последнего триместра беременности противопоказано.
Салицилаты и их метаболиты проникают в грудное молоко в небольшом количестве.
Капсулы Аспаргита следует проглатывать целиком, не разжёвывая, вместе с небольшим количеством воды (1/2 стакана), по возможности после еды.
Продолжительность антиагрегантной терапии Аспаргитом зависит от конкретных клинических условий.
Антиагрегантная терапия и повышение толерантности к физической нагрузке у пациентов со стабильной стенокардией: по 1 капсуле 1-3 раза в сутки;
Предотвращение потери эффективности нитроглицерина: по 2 капсулы 3-4 раза в сутки;
Профилактика мозгового инсульта при наличии продромальных симптомов (преходящая ишемия), профилактика повторных инсультов: по 1 капсуле 3 раза в сутки или по 3 капсулы 1 раз в сутки.
Профилактика тромбоэмболии после трансплантации шунта; профилактика тромбоэмболии у больных с артерио-венозным шунтом для гемодиализа, профилактика тромбоэмболии после ангиопластики (чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика):
по 1-3 капсулы 1-2 раза в сутки.
Побочные эффекты, обусловленные приемом ацетилсалициловой кислоты:
Желудочно-кишечный тракт: диспепсия, боль в эпигастральной области и боль в животе, в отдельных случаях — воспаление желудочно-кишечного тракта, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, которые могут в отдельных случаях вызвать желудочно-кишечные геморрагии и перфорации с соответствующими лабораторными показателями и клиническими проявлениями.
Вследствие антиагрегантного действия на тромбоциты ацетилсалициловая кислота может повышать риск развития кровотечений. Наблюдались такие кровотечения как интраоперационные геморрагии, гематомы, кровотечения из органов мочеполовой системы, носовые кровотечения, кровотечения из десен, редко или очень редко — серьезные кровотечения, такие как геморрагии ЖКТ, церебральные геморрагии (особенно у пациентов с неконтролируемой гипертензией и/или при одновременном применении антигемостатичних средств), которые в единичных случаях могли потенциально угрожать жизни.
Геморрагии могут привести к острой и хронической постгеморрагической анемии/железодефицитной анемии (вследствие так называемого скрытого микрокровотечения) с соответствующими лабораторными проявлениями и клиническими симптомами, такими как астения, бледность кожного покрова, гипоперфузия.
У пациентов с индивидуальной повышенной чувствительностью к салицилатам возможно развитие аллергических реакций кожи, включая такие симптомы как сыпь, крапивница, отек, зуд. У больных бронхиальной астмой возможно увеличение частоты возникновения бронхоспазма; аллергических реакций от незначительной до умеренной степени, которые потенциально поражают кожу, респираторный тракт, желудочно-кишечный тракт и кардиоваскулярную систему. Очень редко наблюдались тяжелые реакции, включая анафилактический шок.
Редко — транзиторная печеночная недостаточность с повышением уровня трансаминаз печени.
Наблюдались головокружение и звон в ушах, что может свидетельствовать о передозировке.
Побочные эффекты, обусловленные приемом L-аргинина:
Аллергические реакции: L-аргинин может вызвать аллергическую реакцию или отек дыхательных путей. У пациентов с аллергологическим анамнезом L-аргинин использовать с осторожностью. L-аргинин может снизить артериальное давление: это может быть опасно, если у пациента низкое кровяное давление или недавно перенесенный сердечный приступ.
Передозировка ацетилсалициловой кислоты:
Передозировка салицилатов возможна вследствие хронической интоксикации, возникшей из-за длительной терапии (применение более 100 мг/кг/сут более 2 дней может привести к токсическим эффектам), а также вследствие острой интоксикации, которая несет угрозу для жизни (передозировка), и причинами которой могут быть, например, случайное применение детьми или непредвиденная передозировка.
Хроническое отравление салицилатами может иметь скрытый характер, поскольку признаки и симптомы его неспецифические. Умеренная хроническая интоксикация, вызванная салицилатами, или салицилизм встречается, как правило, только после повторных приемов больших доз.
Симптомы: головокружение, звон в ушах, глухота, усиленное потоотделение, тошнота и рвота, головная боль, спутанность сознания. Указанные симптомы можно контролировать снижением дозы. Звон в ушах может встречаться при концентрации салицилатов в плазме крови более 150-300 мкг/мл. Серьезные побочные реакции встречаются при концентрации салицилатов в плазме крови выше 300 мкг/мл.
Об острой интоксикации свидетельствует выраженное изменение кислотно-щелочного баланса, который может отличаться в зависимости от возраста и тяжести интоксикации. Наиболее общим показателем для детей является метаболический ацидоз. Тяжесть состояния не может быть оценена только на основании концентрации салицилатов в плазме крови. Абсорбция ацетилсалициловой кислоты может замедляться в связи с задержкой желудочного освобождения, формированием конкрементов в желудке или в случае приема препарата в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.
Лечение: лечение интоксикации, вызванной передозировкой ацетилсалициловой кислоты, определяется степенью тяжести, клиническими симптомами и обеспечивается стандартными методами, которые применяют при отравлении. Все применяемые меры должны быть направлены на ускорение удаления препарата и восстановление электролитного и кислотно-щелочного баланса. Используют прием активированного угля, форсированный щелочной диурез. В зависимости от состояния кислотно-щелочного равновесия и электролитного баланса проводят инфузионное введение растворов электролитов. При серьезных отравлениях показан гемодиализ.
Передозировка L-аргинина:
Пероральный прием L-аргинина в дозе до 15 г в день, как правило, хорошо переносится. Наиболее частыми побочными реакциями более высоких доз от 15 до 30 граммов в день
являются тошнота, боль в животе и диарея. Некоторые из пациентов могут испытывать эти симптомы в более низких дозах.
Взаимодействия ацетилсалициловой кислоты:
Противопоказания для взаимодействия:
Применение метотрексата в дозах 15 мг/нед и больше повышает гематологическую токсичность метотрексата (снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы).
Комбинации, которые следует применять с осторожностью:
При применении метотрексата в дозах менее 15 мг/нед повышается гематологическая токсичность метотрексата (снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы).
Одновременное применение ибупрофена препятствует необратимому ингибированию тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой. Лечение ибупрофеном пациентов с риском кардиоваскулярных заболеваний, может ограничивать кардиопротекторное действие ацетилсалициловой кислоты.
При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты и антикоагулянтов повышается риск развития кровотечения.
При одновременном применении высоких доз салицилатов с НПВП (благодаря взаимоисключающему эффекту) повышается риск возникновения язв и желудочно-кишечных кровотечений.
Одновременное применение с урикозурическими средствами, такими как бензобромарон, пробенецид, снижается выведение мочевой кислоты (благодаря конкуренции выведения мочевой кислоты почечными канальцами).
При одновременном применении с дигоксином концентрация последнего в плазме крови повышается вследствие снижения почечной экскреции.
При одновременном применении высоких доз ацетилсалициловой кислоты и пероральных противодиабетических препаратов из группы производных сульфонилмочевины или инсулина усиливается гипогликемический эффект последних за счет гипогликемического эффекта ацетилсалициловой кислоты и вытеснения сульфонилмочевины, связанной с белками плазмы крови.
Диуретики в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты снижают фильтрацию клубочков, благодаря снижению синтеза простагландинов в почках.
Системные глюкокортикостероиды (исключая гидрокортизон), которые применяются для заместительной терапии при болезни Аддисона, в период лечения кортикостероидами снижают уровень салицилатов в крови и повышают риск передозировки после окончания лечения.
При применении с ГКС повышается риск развития желудочно-кишечного кровотечения.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты вызывают снижение фильтрации в клубочках вследствие ингибирования вазодилататорного действия простагландинов и снижения антигипертензивного эффекта.
При одновременном применении с вальпроевой кислотой ацетилсалициловая кислота вытесняет ее из связи с белками плазмы, повышая токсичность последней.
Этиловый спирт способствует повреждению слизистой оболочки ЖКТ и пролонгирует время кровотечения вследствие синергизма ацетилсалициловой кислоты и алкоголя.
Взаимодействия L-аргинина:
Противопоказания для взаимодействия:
Антигипертензивные средства. L-аргинин снижает АД. Прием L-аргинина вместе с антигипертензивными средствами повышает риск развития ортостатического коллапса.
Комбинации, которые следует применять с осторожностью:
Лекарства, которые увеличивают приток крови к сердцу (нитраты). L-аргинин увеличивает приток крови. Прием L-аргинина с лекарствами, которые увеличивают приток крови к сердцу, может увеличить риск возникновения головокружения.
Умеренное взаимодействие:
Силденафил (Виагра). Силденафил (Виагра) может понизить кровяное давление. L-аргинин также может понизить кровяное давление. Прием силденафила (Виагра) и L-аргинина совместно может привести к сильному снижению артериального давления. Низкое артериальное давление может стать причиной головокружения и других побочных эффектов.
Применение у детей.
Безопасность применения ацетилсалициловой кислоты:
Детям до 16 лет противопоказано применение препарата без наличия особых показаний, таких как синдром или болезнь Кавасаки, профилактика тромбообразования после кардиологических операций и профилактика инфаркта миокарда у детей с высоким риском.
Не следует применять препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту, детям с острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ), которая сопровождается или не сопровождается повышением температуры тела.
Безопасность применения L-аргинина:
L-аргинин является безопасным при использовании перорально у недоношенных детей в соответствующих дозах. При применении в высоких дозах L-аргинин потенциально опасен: дозы, которые являются слишком высокими, могут вызвать серьезные побочные эффекты, включая смерть у детей.
Предостережения, связанные с приемом ацетилсалициловой кислоты:
Препарат применяют с осторожностью при:
— Гиперчувствительности к анальгетическим, противовоспалительным, противоревматическим средствам, а также при наличии аллергии на другие вещества;
— Язвах желудочно-кишечного тракта, включая хронические и рекуррентные язвенные болезни или желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе;
— Одновременном применении антикоагулянтов;
— Нарушениях функций почек и / или печени.
При длительном применении ацетилсалициловой кислоты перед началом приема ибупрофена пациент должен проконсультироваться с врачом.
У пациентов с аллергическими осложнениями, в том числе с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, крапивницей, кожным зудом, отеком слизистой оболочки и полипозом носа, а также в сочетании с хроническими инфекциями дыхательных путей и у больных с гиперчувствительностью к НПВП на фоне лечения ацетилсалициловой кислотой возможно развитие бронхоспазма или приступа бронхиальной астмы.
При хирургических операциях (включая стоматологические) применение препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту, может повысить вероятность появления / усиления кровотечения.
При применении малых доз ацетилсалициловой кислоты может снижаться выведение мочевой кислоты. Это может привести к возникновению подагры у пациентов со сниженным выведением мочевой кислоты.
При некоторых вирусных заболеваниях, особенно гриппе А, гриппе В и ветряной оспе, существует риск развития синдрома Рея, который является очень редким, но опасным для жизни, требующий неотложного медицинского вмешательства. Риск может быть повышен, если ацетилсалициловая кислота применяется как сопутствующее лекарственное средство, однако причинно-следственная связь в данном случае не доказана. Если указанные состояния сопровождаются длительной рвотой, это может быть признаком синдрома Рея.
Предостережения, связанные с приемом L-аргинина:
Герпес: существует опасение, что L-аргинин может утяжелить течение герпеса — существует ряд доказательств, что L-аргинин необходим для репликации вируса герпеса.
Существует опасение, что L-аргинин может увеличить риск смерти после сердечного приступа, особенно у пожилых людей, пациентам с недавно перенесенным сердечным приступом рекомендовано не принимать L-аргинин.
Хирургия: L-аргинин может повлиять на артериальное давление. Существует опасение, что это может помешать контролю артериального давления во время и после операции. Необходимо прекратить прием L-аргинина, по крайней мере, за 2 недели до запланированной операции.
Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами. Из-за возможности развития побочных реакций со стороны нервной системы препарат следует принимать с осторожностью.
По 10 капсул в контурной ячейковой упаковке.
По три контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.
В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 250С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Отпускают по рецепту врача.
АСПАРАГИНАЗА — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-005389
Торговое наименование препарата
Аспарагиназа
Международное непатентованное наименование
Аспарагиназа
Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения
Состав
1 флакон содержит:
действующее вещество: аспарагиназа 5000 ME или 10000 ME.
Описание
Лиофильно-высушенная масса белого или почти белого цвета.
Восстановленный раствор: прозрачный, бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство — фермент
Код АТХ
L01XX
Фармакодинамика:
Аспарагиназа — это фермент, катализирующий расщепление аминокислоты — аспарагина, необходимой для жизнедеятельности клеток. Максимум ее активности по подавлению пролиферации отмечается в постмитотической G1-фазе клеточного цикла. Считается, что действие аспарагиназы основано на снижении уровня аспарагина в лейкемических опухолевых клетках, которые, в отличие от нормальных клеток, не способны синтезировать собственный аспарагин. В результате нарушается синтез белка, а также синтез ДНК и РНК.
Фармакокинетика:
Максимальная концентрация в плазме крови достигается при внутривенном введении в первые минуты, при внутримышечном введении — через 14-24 часа. 30% препарата связывается с белками плазмы. Аспарагиназа проникает в ретикуло-эндотелиальную систему и медленно расщепляется до неактивных веществ.
Период полувыведения при внутривенном введении колеблется от 8 до 30 часов, при внутримышечном введении он составляет 39-49 часов.
При ежедневном применении препарата удается поддерживать его достаточный уровень в крови, причем следы фермента можно обнаружить в плазме крови еще в течение 10 суток после окончания курса лечения. В спинномозговой жидкости определяется менее 1% от введенной дозы.
Путь выведения препарата не установлен. В моче препарат появляется только в следовых количествах.
Показания:
— Острый лимфобластный лейкоз у детей и взрослых.
— Неходжкинские лимфомы у детей.
Противопоказания:
— Панкреатит в настоящее время или в анамнезе, поскольку имеются случаи развития острого геморрагического панкреатита после введения аспарагиназы;
— Повышенная чувствительность к компонентам препарата;
— Аллергические реакции на аспарагиназу, полученную из штаммов E.coli, в анамнезе;
— Беременность и период грудного вскармливания;
— Выраженные нарушения функции печени (концентрация билирубина в сыворотке крови, превышающая более чем в 3 раза верхнюю границу нормы, активность трансаминазы, превышающая более чем в 10 раз верхнюю границу нормы;
— Коагулопатия в анамнезе (например, гемофилия);
— Тяжелые кровотечения или тромбозы в анамнезе на фоне или после терапии аспарагиназой.
С осторожностью:
Заболевания ЦНС, сахарный диабет и другие гипергликемические состояния, острые инфекции (включая ветряную оспу, герпес, опоясывающий лишай), подагра и гиперурикемические состояния, нефролитиаз, нарушения свертываемости крови.
Беременность и лактация:
Женщины в детородном возрасте должны применять эффективные средства контрацепции и избегать наступления беременности во время проведения схем химиотерапии, включающих аспарагиназу. Мужчинам также рекомендуется применение эффективных мер контрацепции.
При проведении доклинических исследований аспарагиназы на мышах, крысах, кроликах выявлены эмбриотоксические и тератогенные эффекты.
Аспарагиназа не должна применяться при беременности.
Неизвестно, проникает ли аспарагиназа в грудное молоко. Лечение аспарагиназой следует прекратить во время грудного вскармливания.
Способ применения и дозы:
Лечение аспарагиназой должно проводиться только врачом-онкогематологом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.
Перед началом или возобновлением терапии для снижения риска возникновения реакции гиперчувствительности, опосредованной IgE, необходимо предварительно провести игольный (прик) тест или внутрикожную пробу с препаратом.
Проведение игольного (прик) теста: 1 каплю готового к применению раствора препарата (см. раздел «Приготовление раствора препарата») наносят зондообразным инструментом на внутреннюю поверхность предплечья и прокалывают эпидермис стерильной иглой через каплю. Следует избегать появления крови. Через 3 минуты каплю препарата удаляют. Результат реакции оценивают через 20 минут: в случае появления гиперемии и/или крапивницы от лечения аспарагиназой следует отказаться.
Проведение внутрикожной пробы: проводят последовательно несколько внутрикожных инъекций аспарагиназы, постепенно увеличивая концентрацию препарата (путем приготовления серии соответствующих разведений раствора). Поскольку сообщалось о реакциях гиперчувствительности, опосредованных не только IgE, но также IgG и IgM, перед внутривенным введением препарата рекомендовано проведение внутривенной пробы (1000 ME внутривенно в виде короткой инфузии за 1 час до начала введения основной дозы препарата).
В режиме монотерапии, если не назначено иначе, суточная доза для внутривенного введения у взрослых и детей составляет в среднем 200 МЕ/кг массы тела или 6000 МЕ/м2 поверхности тела. В зависимости от индивидуального клинического ответа, суточная доза может быть увеличена до 1000 МЕ/кг и более.
Возможно введение и более высоких разовых доз (1500 МЕ/кг или 45000 МЕ/м и более), особенно в случае, если препарат вводится не ежедневно (например, дважды в неделю). При применении в таких дозах препарат необходимо вводить только внутривенно.
Обычно аспарагиназа применяется в комбинированной химиотерапии вместе с другими цитостатиками. При этом способ введения, дозы и продолжительность лечения определяются соответствующим протоколом терапии.
При внутримышечном введении суточные дозы составляют обычно от 100 до 400 МЕ/кг массы тела или 3000-12000 МЕ/м2 поверхности тела. При этом в одно место внутримышечно следует вводить не более 5000 ME аспарагиназы в 2 мл раствора. При необходимости введения большей разовой дозы необходимо провести несколько инъекций в разные места.
Приготовление раствора препарата
Для приготовления раствора препарата во флакон при помощи шприца аккуратно медленной струей вливают по внутренней стенке 2,0 мл (флакон 5000 ME) или 4,0 мл (флакон 10000 ME) воды для инъекций. Нельзя направлять водную струю непосредственно на лиофилизат! Для растворения содержимого необходимо медленно вращать флакон, не встряхивая, чтобы избежать образования пены.
Полученный раствор может слабо опалесцировать.
Приготовленный таким образом раствор является готовым к применению для внутримышечного введения и дальнейшего разведения в этом случае не требует.
Для проведения непрерывной капельной инфузии рассчитанное количество аспарагиназы разводят в 250-500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы и вводят внутривенно в течение нескольких часов.
Продолжительность лечения
Продолжительность лечения определяется индивидуально согласно протоколу химиотерапии. Однако, в случае возникновения серьёзных побочных эффектов или тяжелых органных нарушений, следует рассмотреть необходимость прерывания терапии.
Побочные эффекты:
Аспарагиназа является чужеродным для организма белком и может вызывать иммунологически реакции. Кроме того, применение аспарагиназы может приводить к нарушениям в органах и системах организма, в которых осуществляется интенсивный синтез белков (особенно в печени и поджелудочной железе). Поскольку аспарагиназа обычно используется в комбинации с другими лекарственными средствами, часто бывает трудно определить причинно-следственную связь между применением препарата и той или иной побочной реакцией.
Обозначение частоты возникновения побочных реакций, применяемое в приведенной ниже таблице: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы эффектов, объединенных по частоте проявления, побочные реакции представлены в зависимости от степени их серьезности в порядке убывания.
|
Системы и органы |
Побочные реакции и частота их проявления |
|
Лабораторные и инструментальные данные |
Часто: увеличение концентрации амилазы в сыворотке крови. |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Часто: миелосупрессия всех трех ростков гемопоэза от легкой до средней степени тяжести; нарушения свертываемости крови вследствие изменений в процессах синтеза белков; кровотечения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС синдром), тромбозы; приблизительно половина случаев тяжелых кровотечений и тромбозов наблюдается в сосудах головного мозга и может приводить к развитию таких нарушений, как инсульт, судороги, потеря сознания. |
|
Очень редко: гемолитическая анемия. |
|
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Часто: нарушения функций центральной нервной системы: возбуждение, депрессия, галлюцинации, спутанность сознания и сонливость (нарушения сознания умеренной тяжести), нарушения показателей электроэнцефалограммы (снижение активности альфа-волн, повышение активности тета — и дельта-волн); возможной причиной этих явлений может являться гипераммониемия. Редко: судороги и тяжелые нарушения сознания, включая кому; обратимый отсроченный лейкоэнцефалопатический синдром. |
|
Очень редко: тремор пальцев. |
|
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто: желудочно-кишечные расстройства от легкой до средней степени тяжести, такие как анорексия, тошнота, рвота, спастические боли в области живота, диарея и снижение массы тела. |
|
Часто: острый панкреатит, нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы, сопровождающиеся диареей. |
|
|
Нечасто: паротит. |
|
|
Редко: геморрагический или некротический панкреатит. |
|
|
Очень редко: псевдоцистоз поджелудочной железы, панкреатит с летальным исходом, панкреатит с сопутствующим острым паротитом. |
|
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
Редко: острая почечная недостаточность. |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Очень часто: реакции гиперчувствительности (см. Нарушения со стороны иммунной системы). |
|
Очень редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). |
|
|
Нарушения со стороны эндокринной системы |
Часто: нарушения эндокринной функции поджелудочной железы, сопровождающиеся диабетическим кетоацидозом; гиперосмолярная гипергликемия. |
|
Очень редко: транзиторный вторичный гипотиреоз, снижение концентрации тироксинсвязывающего глобулина, гипопаратиреоз. |
|
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Очень часто: изменения концентрации липидов крови (повышение или снижение концентрации холестерина, повышение концентрации триглицеридов, повышение концентрации липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижение концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), повышение активности липопротеиновой липазы) — в большинстве случаев данные метаболические нарушения не сопровождаются клиническими проявлениями; повышение концентрации азота мочевины крови вследствие внепочечных нарушений метаболизма. |
|
Нечасто: гиперурикемия, гипераммониемия. |
|
|
Инфекционные и паразитарные заболевания |
Частота не установлена: развитие инфекций. |
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Очень часто: боль в месте инъекции, отеки. |
|
Часто: повышение температуры тела, болевой синдром (боль в спине, суставах, в абдоминальной области). |
|
|
Очень редко: жизнеугрожающая гиперпирексия. |
|
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
Очень часто: аллергические реакции: местная эритема, крапивница, затруднение дыхания. |
|
Часто: анафилактический шок, бронхоспазм. |
|
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
Очень часто: изменения активности печёночных ферментов (дозонезависимое повышение концентрации щелочной фосфатазы, сывороточных трансаминаз, лактатдегидрогеназы, сывороточного билирубина), гипераммониемия, жировая инфильтрация печени, гипоальбуминемия, которая в комплексе с другими факторами может привести к развитию отеков. |
|
Редко: холестаз, желтуха, некроз клеток печени и печеночная недостаточность с возможным летальным исходом. |
Передозировка:
До настоящего времени не сообщалось о случаях передозировки аспарагиназы.
Специфический антидот не известен.
Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций, симптоматическая терапия.
Взаимодействие:
Аспарагиназа может усиливать токсичность других препаратов, влияя на функцию печени.
Винкристин: повышенная токсичность и повышенный риск анафилактических реакций могут быть связаны с применением винкристина одновременно или непосредственно перед введением аспарагиназы.
Преднизолон: применение преднизолона совместно с аспарагиназой может повышать риск нарушений в системе свертывания крови (в том числе снижение концентрации фибриногена и антитромбина III).
Метотрексат и цитарабин: могут взаимодействовать с аспарагиназой различным образом: предшествующее введение этих препаратов может синергично усиливать эффект аспарагиназы; введение метотрексата и цитарабина после аспарагиназы может антагонистически ослаблять её действие.
Антикоагулянты: применение аспарагиназы может провоцировать развитие кровотечений и/или тромбозов. Поэтому необходимо проявлять осторожность при одновременном применении препарата с такими антикоагулянтами как кумарин, гепарин, дипиридамол, а также с ацетилсалициловой кислотой, другими нестероидным противовоспалительными препаратами.
Вакцинация: в результате воздействия комбинированной химиотерапии, а также влияния самого заболевания, сопутствующая вакцинация живыми вакцинами повышает риск развития серьезных инфекций. Поэтому иммунизация живыми вакцинами должна проводиться не ранее чем через 3 месяца после завершения курса противоопухолевого лечения.
Особые указания:
На фоне лечения аспарагиназой могут возникнуть следующие жизнеугрожающие осложнения: анафилаксия; гипергликемические состояния, поддающиеся лечению инсулином; нарушения свертываемости крови, требующие проведения заместительной терапии с использованием свежезамороженной плазмы для уменьшения риска развития кровотечения.
Рекомендуемые контрольные обследования и меры предосторожности
Перед началом лечения необходимо провести исследования функции почек и определить концентрацию электролитов, трансаминаз, глюкозы и белка в крови.
После начала лечения аспарагиназой рекомендуется регулярное проведение анализа крови с подсчетом форменных элементов крови, контролем электролитов, веществ, выделяемых с мочой, концентрации глюкозы в крови и моче, параметров гемостаза (активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового времени, концентрации антитромбина и D-димера), амилазы и липазы крови, щелочной фосфатазы, билирубина, аммиака, триглицеридов, холестерина, при необходимости — липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с момента начала терапии до полной нормализации данных показателей.
Контроль форменных показателей крови и физикальное обследование должны выполняться каждые 4 недели в течение первого года после завершения терапии, ежеквартально в течение 2-го и 3-го года, затем каждые полгода.
Риск развития реакций гиперчувствительности повышается по мере увеличения числа введенных доз препарата. Однако в редких случаях аллергические реакции могут возникать при первом введении аспарагиназы.
У некоторых пациентов образование антител к аспарагиназе, нейтрализующих ее действие, может протекать без клинических проявлений гиперчувствительности. Тем не менее наличие таких антител может приводить к ускоренной инактивации и ускоренной элиминации аспарагиназы из организма («тихая инактивация» аспарагиназы). Для выявления гиперчувствительности или снижения эффективности терапии вследствие «тихой инактивации» в ходе лечения рекомендуется периодически выполнять определение концентрации аспарагиназы в крови, например, с помощью тест-системы Asparaginase Activity Assay Kit.
Отрицательные результаты проведенных перед началом лечения внутрикожных тестов не исключают возможности развития анафилактических реакций.
В зависимости от клинического течения заболевания могут потребоваться дополнительные исследования.
Нарушения со стороны иммунной системы
В случае появления во время терапии аспарагиназой симптомов аллергических реакций лечение препаратом следует немедленно прекратить. В зависимости от тяжести развившихся аллергических реакций необходимо провести соответствующие лечебные мероприятия: введение антигистаминных препаратов, глюкокортикостероидов и, если необходимо, препаратов, стабилизирующих гемодинамику. В большинстве случаев лечение может быть продолжено путем перехода на другой препарат аспарагиназы.
Влияние на гемопоэз
Аспарагиназа может вызывать от легкой до средней степени тяжести миелосупрессию всех трех ростков гемопоэза; в целом, это не имеет какого-либо клинического значения для проводимого лечения.
Нарушения свертываемости крови
Риск тромбозов возрастает с увеличением времени после завершения лечения. Следует иметь в виду, что причиной вышеуказанных расстройств в системе свертывания крови, помимо аспарагиназы, может являться сопутствующее лечение другими миелосупрессивными препаратами, а также само заболевание.
Повышенный риск тромбоза был описан у детей с мутациями фактора свертывания крови V, резистентностью к активированному протеину С или пониженной концентрацией протеина S, антитромбина III или протеина С в сыворотке крови. У таких пациентов по возможности следует избегать использования центральных венозных катетеров, поскольку это может повысить имеющийся риск тромбоэмболических осложнений. При проведении индукционной терапии у пациентов с острым лимфобластным лейкозом центральный венозный катетер, по возможности, следует устанавливать после завершения лечения аспарагиназой.
При проведении лабораторного контроля показателей свертываемости крови возможно выявление признаков нарушения системы свертывания крови и фибринолиза, например, снижение концентрации фибриногена, факторов свертывания крови IX, XI, антитромбина III, протеина С и плазминогена, а также повышение концентрации фактора Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена 1 типа, фрагментов 1 и 2 протромбина, и продуктов расщепления фибриногена (D-димеров). Фибриноген можно рассматривать как показатель контроля про- и антикоагуляционной системы. При значительном снижении концентрации фибриногена или антитромбина III следует оценить необходимость проведения селективной заместительной терапии. Антитромбин III назначают в виде инфузии в дозе 100% минус текущая концентрация в сыворотке крови, измеренная в процентах, умножить на значение массы тела в кг. Фибриноген вводится в виде свежезамороженной плазмы в дозе 10-15 мл/кг массы тела.
Тромбоцитопения и сепсис увеличивают риск кровотечения.
Влияние на нервную систему
В редких случаях возможно развитие обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома.
Симптомы лейкоэнцефалопатического синдрома главным образом проявляются в виде повышения артериального давления, судорог, головной боли, изменения психического состояния и острого нарушения зрения (преимущественно корковая слепота или трактусовая гемианопия). Лечение лейкоэнцефалопатического синдрома проводят симптоматически. Основными мероприятиями в этих случаях являются антигипертензивная терапия и купирование судорог с помощью противоэпилептических препаратов. Также рекомендуется снижение дозы либо прерывание иммуносупрессивной лекарственной терапии.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Имеются отдельные сообщения об образовании псевдоцист поджелудочной железы (в течение времени до 4 месяцев после окончания лечения). В этой связи пациентам необходимо проводить соответствующие обследования (например, УЗИ) в течение 4 месяцев после последнего введения аспарагиназы. Поскольку точный патогенез образования псевдоцист не известен, в таких случаях может быть рекомендовано только симптоматическое лечение.
В литературе сообщалось о 2 случаях развития паротита, не связанного с панкреатитом; после прекращения введения аспарагиназы симптомы паротита разрешились в течение нескольких дней.
Нарушения со стороны эндокринной системы
Часто наблюдаемые изменения эндокринной функции поджелудочной железы проявляются в основном в виде нарушений метаболизма глюкозы. При этом могут развиваться как диабетический кетоацидоз, так и гиперосмолярная гипергликемия, которые обычно поддаются лечению препаратами инсулина. К факторам риска развития гипергликемии относятся возраст старше 10 лег, избыточная масса тела, синдром Дауна. Нарушение экзокринной функции поджелудочной железы может вызывать диарею.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Изменение концентрации сывороточных липидов может быть вызвано сопутствующим назначением глюкокортикоидов.
При значительном повышении данных показателей (например, при концентрации триглицеридов > 2000 мг/дл) рекомендовано проводить тщательный мониторинг из-за повышенного риска развития панкреатита.
Общие расстройства
Повышение температуры тела, в большинстве случаев проходящее спонтанно, может наблюдаться через 2-5 часов после введения аспарагиназы. Часто наблюдаемая боль в суставах, спине, в области живота, обычно бывает ассоциирована с аллергическими реакциями и панкреатитом. В очень редких случаях отмечалась жизнеугрожающая гиперпирексия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нарушение синтеза белков может приводить к снижению концентрации сывороточных протеинов. У большинства пациентов в ходе лечения возможно развитие дозонезависимого снижения концентрации сывороточного альбумина. Наиболее часто нарушения затрагивают α2 и β фракции альбумина, тогда как фракция α1 остается неизменной. Поскольку концентрация сывороточного альбумина имеет существенное значение для связывания и транспорта некоторых лекарственных средств, необходим контроль сывороточного альбумина, особенно при проведении комбинированной химиотерапии. Как результат гипоальбуминемии могут развиваться отеки.
Во время или после окончания лечения аспарагиназой может повышаться концентрация сывороточной амилазы. В таких случаях дальнейшее лечение аспарагиназой должно быть приостановлено.
Во время терапии препаратом и в течение 3 месяцев после ее завершения пациентам следует воздерживаться от половой жизни или использовать надежные методы контрацепции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Во время лечения препаратом необходимо избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска/дозировка:
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, 5000 ME и 10000 ME.
Упаковка:
По 5000 ME или 10000 ME действующего вещества во флаконы из бесцветного стекла 1-го гидролитического класса вместимостью 6 мл, укупоренные пробками резиновыми с обкаткой колпачками алюминиевыми с крышками пластиковыми.
По 5 флаконов в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной.
1 контурную ячейковую упаковку, содержащую 5 флаконов, или 1 флакон вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
Условия хранения:
Хранить в защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России), 121552, г. Москва, ул. Черепковская 3-я, д. 15А, стр. 24, стр. 25, стр. 48, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ООО «ИРВИН 2»
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Применение фармакологических препаратов на основе аминокислот является общепринятой практикой, используемой на протяжении последних десятилетий не только неврологами и терапевтами, но и врачами других специальностей [1–5].
Известно, что аминокислоты обеспечивают энергией мышечные ткани организма, выполняют роль нейромедиаторов (или являются их предшественниками) [6]. Они способствуют адекватной реализации функций макро-, микроэлементов и витаминов. Именно по этой причине в различных областях клинической медицины традиционно используются лекарственные средства на основе как эссенциальных (незаменимых), так и заменимых аминокислот [4, 7].
Если в организм не поступают заменимые аминокислоты, расходуются эссенциальные. Современные данные свидетельствуют о том, что биосинтез заменимых кислот (в том числе аспарагиновой) в количествах, полностью обеспечивающих потребности организма, невозможен [7, 8].
Считается, что аминокислоты целесообразно принимать вместе с кофакторами, участвующими в каскаде сложных метаболических процессов [7].
В этой связи целесообразно рассмотреть особенности применения препарата Когитум (Cogitum). Действующим веществом препарата является ацетиламиноянтарная кислота (acetylaminosuccinic acid) [9], представляющая собой синтетический аналог аспарагиновой кислоты, соответствующий ей по механизмам биологического действия в организме [8].
Аспарагиновая кислота
Аспарагиновая кислота синтезируется в организме из аспарагина. Она входит в состав животных и растительных белков, относится к неэссенциальным (заменимым) аминокислотам и является эндогенным биоспецифичическим соединением, содержащимся в центральной нервной системе (ЦНС), особенно в головном мозге [6–11].
Название аспарагиновой кислоты происходит от греческого слова asparagoe — спаржа, поскольку аспарагин был впервые обнаружен в побегах спаржи.
Механизмы действия характеризуются мультивариабельной направленностью. Аспарагиновая кислота обладает:
- иммуномодулирующим действием (ускоряет процесс образования иммуноглобулинов и антител);
- участвует в синтезе дезоксирибонуклеиновой и рибонуклеиновой кислот — основных носителей генетической информации;
- повышает физическую выносливость;
- нормализует баланс возбуждения и торможения в центральной нервной системе (ЦНС) и др. [6, 9, 10].
Аспарагиновая кислота выполняет важнейшую роль в различных метаболических реакциях [7, 11]. Она способствует трансформации углеводов в глюкозу с последующим созданием запасов гликогена, в результате чего повышается сопротивляемость к усталости.
В совокупности с глутаминовой кислотой и глицином аспарагиновая кислота служит нейромедиатором в ЦНС. Она стабилизирует процессы нервной регуляции, обладает психостимулирующей активностью [6].
Аспарагиновая кислота имеет ряд протекторных свойств:
- доказанный гепатопротекторный эффект (в отношении некоторых токсичных субстанций);
- защитное действие в отношении воздействия радиации;
- эффект, способствующий элиминации нейротоксичного аммиака из организма, т. е. оказывает нейропротекторное действие [6, 10, 11].
Препарат Когитум не является биологически активной добавкой (БАД) или пищевой добавкой, «ортомолекулярным» комплексом, а относится к числу лекарственных средств рецептурного отпуска. Впервые препарат Когитум был описан во второй половине 1960-х гг. французскими исследователями A. Soulairac (1966) и др., а также C. Bouvier и A. Masqion (1969) [12–15]. Таким образом, мировой опыт применения Когитума cоставляет свыше 40 лет. В базе данных PubMed (медицинском портале, представляющем электронный архив Национального центра информации о биотехнологиях при Национальной медицинской библиотеке США) препарат фигурирует с 1966 г. [12].
В России он нашел сравнительно широкое применение в 1990-х гг. По данным PrIndex «Мониторинг назначений ЛП» (Москва, ноябрь 2006 г.), в настоящее время до 48% назначений препарата Когитум производят неврологи, 35% — терапевты, остальные 17% — врачи других специальностей (педиатры, психиатры, офтальмологи, ЛОР-врачи и др.). Когитум активно используется в различных областях медицины: педиатрии, терапии, неврологии, психиатрии, реабилитологии и др.
В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) для использования препарата Когитум предусмотрены две основные рубрики: R53 — Недомогание и утомляемость, а также F32.0 — Депрессивный эпизод легкой степени [9].
В педиатрической практике препарат активно применяется на протяжении многих лет в следующих клинических ситуациях: задержка моторного, психомоторного, речевого, эмоционального и предречевого развития, различные синдромы перинатального поражения нервной системы и их исходы, неврологический дефицит вследствие различных форм детского церебрального паралича, гидроцефалии (врожденной и приобретенной) и т. д. [16–21].
По данным анализа, выполненного MEDI-Q «Мнение практикующих врачей», за 12-месячный период (ноябрь 2004 г. — ноябрь 2005 г.) количество назначений Когитума в Российской Федерации возросло в 1,5 раза. Наиболее активно он назначается пациентам (детям и взрослым) в таких городах России, как Москва, Самара, Воронеж, Иркутск и Новосибирск.
Препарат Когитум представляет собой раствор для приема внутрь, выпускаемый в ампулах из темного стекла (емкостью по 10 мл) в упаковках по 30 ампул. Раствор прозрачный, бледно-желтый, с запахом и вкусом банана.
В 1 мл препарата содержится 25 мг ацетиламиноянтарной (аспарагиновой) кислоты, в 1 ампуле — 10 мл, 250 мг.
В «Справочнике Видаль» (изд. 2, 1996) в качестве действующего вещества препарата указывалась аспарагиновая кислота (как вещество, более знакомое медицинским работникам); лишь впоследствии вместо аспарагиновой кислоты в качестве базового ингредиента Когитума стала приводиться ацетиламиноянтарная кислота [22–24].
Когитум принадлежит к фармакологической группе общетонизирующих средств и адаптогенов. Являясь общетонизирующим лекарственным средством, адаптогеном, он также способствует стабилизации процессов нервной регуляции. Когитум относится к средствам, влияющим на церебральный метаболизм, способствующим улучшению обменных процессов в тканях головного мозга. Препарат оказывает психостимулирующее и мягкое антидепрессивное действие; по действующему веществу — аналогу аспарагиновой кислоты — является представителем аминокислотных препаратов, обладающих доказанным ноотропным действием [25].
И. С. Зозуля и соавт. (2005) при классификации нейропротекторов, ноотропов и нейрометаболитов относят Когитум к условной подгруппе 9d «Препараты с комбинированным механизмом действия (коррекция энергетического обмена)» в группе 9 «Антиоксиданты» [25]. При этом указывается, что поиск препаратов с антиоксидантными свойствами привел к синтезированию лекарственных средств с комбинированными механизмами действия (антиоксидантное, антигипоксическое, мембраностабилизирующее, ноотропное). Такие медикаментозные препараты имеют прямое отношение к корректорам энергетического обмена (так называемые «метаботропные» средства).
Показаниями к назначению препарата Когитум в соответствии с аннотационными рекомендациями производителей являются:
- функциональные астенические состояния, повышенная утомляемость со снижением настроения или без такового;
- невроз с депрессией легкой степени.
Препарат принимают при лечении антидепрессантами в качестве вспомогательного средства [9].
Необходимость в назначении препарата Когитум также может возникать в следующих ситуациях:
- генерализованные и парциальные нарушения когнитивных (познавательных) функций;
- нарушения эмоционального баланса;
- интенсивные физические и интеллектуальные нагрузки (тренировки и др.), психоэмоциональные стрессы;
- синдром хронической усталости;
- невротические реакции и т. д.
Опыт применения препарата Когитум, накопленный к настоящему времени в Российской Федерации, позволяет выделить целый спектр состояний в качестве «кандидатной» патологии, подлежащей терапии с использованием указанного лекарственного средства (рубрики МКБ-10):
- G80 — Детский церебральный паралич;
- G91 — Гидроцефалия;
- G93.3 — Синдром утомляемости после перенесения вирусной болезни;
- G93.4 — Энцефалопатия неуточненная;
- T90.5 — Последствия внутричерепной травмы;
- R62.0 — Задержка этапов развития;
- F43 — Реакция на тяжелый стресс и нарушения адаптации (F43.0 — Острая реакция на стресс, F43.1 — Посттравматическое стрессовое расстройство, F43.2 — Расстройство приспособительных реакций, F43.20 — Кратковременная депрессивная реакция, обусловленная расстройством адаптации, F43.21 — Пролонгированная депрессивная реакция, обусловленная расстройством адаптации, F43.23 — Смешанная тревожная и депрессивная реакция, обусловленная расстройством адаптации, F43.23 — Расстройство адаптации с преобладанием нарушения других эмоций, F43.24 — Расстройство адаптации с преобладанием нарушений поведения, F43.25 — Смешанное расстройство эмоций и поведения, обусловленное расстройством адаптации, F43.28 — Другие специфические преобладающие симптомы, обусловленные расстройством адаптации, F43.8 — Другие реакции на тяжелый стресс);
- F48 — Другие невротические расстройства (F48.0 — Неврастения, F48.8 — Другие уточненные невротические расстройства, F48.9 — Невротическое расстройство неуточненное);
- F79 — Умственная отсталость неуточненная;
- F80 — Специфические расстройства развития речи и языка (F80.0 — Специфическое расстройство речевой артикуляции, F80.1 — Расстройство экспрессивной речи, F80.2 — Расстройство рецептивной речи);
- F81 — Специфические расстройства развития учебных навыков (F81.0 — Специфическое расстройство чтения, F81.1 — Специфическое расстройство спеллингования, F81.2 — Специфическое расстройство арифметических навыков, F81.3 — Смешанное расстройство учебных навыков, F81.8 — Другие расстройства развития школьных навыков, F81.9 — Расстройство развития учебных навыков неуточненное);
- F82 — Специфические расстройства развития моторной функции;
- F83 — Смешанные специфические расстройства психологического (психического) развития;
- F84 — Общие расстройства психологического (психического) развития (F84.8 — Другие общие расстройства развития, F84.9 — Общее расстройство развития неуточненное) и др. [26–28].
Когитум используется также при лечении последствий нейроинфекций и черепно-мозговых травм, общего недоразвития речи, интеллектуальной недостаточности, умственной отсталости различной степени выраженности, синдроме хронической усталости и т. д.
Чрезвычайно важно подчеркнуть, что Когитум может применяться не только при описываемых выше нозологических формах, но и у здоровых лиц любого возраста, подверженных воздействию физической, эмоциональной и умственной нагрузки в период интенсивной учебы, физического труда, тренировок и т. д. Таким образом, одним из важных показаний к применению препарата Когитум является стимуляция умственной деятельности у детей и взрослых при отсутствии стойкой соматической патологии и выраженного неврологического дефицита.
Спектр действия препарата Когитум и показания к его применению превышают таковые большинства известных средств ноотропного и нейрометаболического действия, представленных в России.
Строгих возрастных противопоказаний к применению Когитума не существует. Его можно принимать детям и лицам пожилого возраста. Прием препарата при беременности и кормлении грудью также не противопоказан. Случаев отрицательного действия не зарегистрировано [9, 22–24].
Единственным истинным противопоказанием к использованию препарата является повышенная чувствительность к ацетиламиноянтарной кислоте и другим ингредиентам препарата (аллергические реакции и индивидуальная непереносимость).
В инструкции по медицинскому применению препарата Когитум образца 2006 г. указывается, что «отсутствуют клинические данные» по его использованию у детей в возрасте до 7 лет [9]. В то же время в РФ у врачей имеется значительный положительный опыт применения Когитума у детей более раннего возраста, включая первый год жизни. В этой связи при назначении препарата детям, не достигшим 7-летнего возраста, целесообразно получать информированное письменное согласие родителей пациентов.
Побочные действия отмечаются редко. О случаях передозировки препарата Когитум и сопряженными с ними нежелательными явлениями в доступной литературе не сообщается [9, 29].
Когитум не вызывает судорожной активности.
Возможны реакции повышенной чувствительности к компонентам препарата — аллергические реакции.
Препарат назначается внутрь в неразведенном виде или с небольшим количеством жидкости. Вкусовые качества Когитума позволяют использовать его без предварительного разведения. В случае его разведения водой возможна потеря бананового вкуса [9].
Утренний прием препарата считается наиболее предпочтительным. При необходимости дозировка препарата осуществляется индивидуально.
Для взрослых средняя суточная доза препарата Когитум составляет 750 мг (т. е. содержимое трех ампул). Препарат назначают внутрь (per os), кратность приема — 2 раза в сутки. Дозу 500 мг (2 ампулы) принимают утром и 250 мг (1 ампула) — на ночь. Максимальная суточная доза не определена. Средняя рекомендуемая продолжительность курса лечения составляет 3 нед.
Возможно изменение режима дозирования и кратности приема препарата в соответствии с рекомендациями лечащего врача. Если по каким-либо причинам была пропущена одна или более доз препарата, то лечение может быть продолжено без необходимости коррекции назначения. Внезапное прекращение приема препарата не влечет серьезных последствий для пациента [9].
Для детей в возрасте от 7 до 10 лет рекомендован прием внутрь 1 ампулы (250 мг) в утренние часы. Детям старше 10 лет следует принимать содержимое 2 ампул (500 мг) утром [9]. Для пациентов, достигших подросткового возраста, дозирование препарата может осуществляться (по показаниям), как у совершеннолетних индивидов. Имеющийся опыт применения питьевого раствора ацетиламиноянтарной (аспарагиновой) кислоты позволяет рекомендовать для пациентов детского возраста продолжительность лечебного курса от 2 нед до 1 мес.
Для детей грудного возраста (< 12 мес) доза препарата обычно составляет 125 мг (5 мл = 1/2 ампулы) 2 раза в день (суточная доза — 250 мг), а для пациентов старше 1 года (1–7 лет) доза индивидуально определяется врачом. При необходимости суточная доза может быть увеличена до 500 мг (20 мл = 2 ампулы), разделенных на 2 приема в течение дня.
Таким образом, Когитум — единственный лекарственный препарат на основе ацетиламиноянтарной кислоты, для которого отсутствуют какие-либо описанные неблагоприятные лекарственные взаимодействия. Он является продуктом химического синтеза и не содержит потенциально опасных биологических компонентов животного происхождения. Когитум обладает хорошими органолептическими свойствами, в его состав не входят кристаллический сахар (сахароза) или синтетические заменители (подсластители), что позволяет использовать препарат больным сахарным диабетом.
Препарат Когитум давно и успешно применяется в нашей стране в различных клинических ситуациях и у детей в возрасте до 7 лет.
Когитум является не только общетонизирующим средством и адаптогеном, но одновременно обладает доказанной ноотропной и нейрорегуляторной направленностью действия, антистрессорным эффектом и нейрометаболической активностью.
Литература
- Грабер М. А., Лантернер М. Л. Руководство по семейной медицине. Пер. с англ. М.: Бином-Пресс, 2002. 752 с.
- Child neurology (Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L., eds.). 7-th ed. Lippincott Williams&Wilkins. Philadelphia-Baltimore, 2006. 1286 p.
- Nelson textbook of pediatrics (Behrman R. E., Kliegman R. M., Jenson H. B., eds.). 17-th ed. Philadelphia-London. W. B. Saunders, 2004. 2618 p.
- Диагностика и лечение болезней нервной системы у детей / под ред. В. П. Зыкова. М.: Триада-Х, 2006. 256 с.
- Терапевтический справочник Вашингтонского университета. 2-е русск. изд-е / под ред. Ч. Кэри, Х. Ли, К. Велтье. Пер. с англ. Практика. Липпинкотт, 2000. 879 с.
- Биохимия мозга / под ред. И. П. Ошмарина, П. В. Стукалова, Н. Д. Ещенко. СПб.: СПб университет. 1999. 325 с.
- Общая нутрициология: Учебное пособие / Мартинчик А. Н., Маев И. В., Янушевич О. О. М.: МЕДпресс-информ, 2005. 392 с.
- Маршалл В. Д. Клиническая биохимия / Пер. с англ. М.–СПб.: Издательство БИНОМ. Невский Диалект. 2000. 367 с.
- Инструкция по медицинскому применению препарата Когитум //
Рег. № 011377/01 от 14.04.2006 г. - Rozman M. Aspartic acid side chain effect: experimental and theoretical insight // J. Am. Soc. Mass. Spectrom. 2007; 18: 121–127.
- Trevino S. R., Scholtz J. M., Pace C. N. Amino acid contribution to protein solubility: Asp, Glu, and Ser contribute more favorably than the other hydrophilic amino acids in RNase Sa // J. Mol. Biol. 2007; 366: 449–460.
- Soulairac A. Examination of posture regulation by statokinesiometry. Its application to the study of vigilance levels in the normal subject before and after treatment with PC 63–14 // Cah. Coll. Med. Hop. Paris. 1966; 7: 669–672.
- Lambert M. Alcoholic disintoxication therapy and psychiatry. The place of PC 63–14 (Cogitum) // J. Med. Lyon. 1967; 48: 691–695.
- Guyotat J., Jallade S., Marie-Cardine M. Clinical trial in hospital setting of PC-6314 (Cogitum). 30 cases // J. Med. Lyon. 1968; 49: 1447–1457.
- Bouvier C., Masqion A. Therapeutic effects of PC 63–14 in psychiatric practice // Lyon. Med. 1969; 221: 1561–1564.
- Барашнев Ю. И. Перинатальная неврология. М.: Триада-Х, 2001. 640 с.
- Кирдяшкина М. А. Эффективность коррекции когнитивных нарушений у детей с минимальной церебральной дисфункцией // Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2001. 22 с.
- Классификация перинатальных поражений нервной системы у новорожденных: Метод. реком. М.: ВУНМЦ МЗ РФ. 2000. 40 с.
- Отраслевые стандарты объемов медицинской помощи детям. М.: Джангар, 2001. 608 с.
- Студеникин В. М. Подходы к коррекции задержки психомоторного и речевого развития у детей // Доктор. ру. 2005. № 1. С. 6–8.
- Хачатрян Л. Г. Ранние и отдаленные проявления перинатального поражения нервной системы у детей раннего возраста // Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2003. 50 с.
- Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России. Справочник. Изд-е 2-е. М.: АстраФармСервис, 1996. Б-318.
- Cправочник Видаль: Лекарственные препараты в России. Справочник. Изд-е 6-е, перераб., испр. и доп. М.: OVPEE/ЗАО «АстраФармСервис». 2000. Б-243.
- Регистр лекарственных средств России «Энциклопедия лекарств». Изд-е 7-е, перераб. и доп. М.: «РЛС-2000», 2000. С. 450.
- Зозуля И. С., Мартынюк В. Ю., Майструк О. А. Нейропротекторы, ноотропы, нейрометаболиты в интенсивной терапии поражений нервной системы. Киев. Интермед, 2005. 132 с.
- Психические расстройства и расстройства поведения (F00-F99) (Класс V МКБ-10, адаптированный для использования в Российской Федерации) / под ред. Б. А. Казаковцева, В. Б. Голланда. М.: Минздрав России. 1998. 512 с.
- Справочник-путеводитель практикующего врача «2000 болезней от А до Я» / под ред. И. Н. Денисова, Ю. Л. Шевченко. Изд 2-е. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. 1344 с.
- Neurodevelopmental disorders: cognitive/behavioural phenotypes (Riva D., Bellugi U., Denckla M. B., eds.). Vol. 13. Montrouge (France). John Libbey Eurotext. 2005; 152 p.
- Змушко Е. И., Белозеров Е. С. Медикаментозные осложнения. СПб.: ИД «ПИТЕР», 2001. 426 с.
В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор
С. В. Балканская
В. И. Шелковский
НЦЗД РАМН, Москва
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Аспарагиназа
Лиофилизат для приготовления раствора для в/в и в/м введения в виде лиофильно-высушенной массы белого или почти белого цвета; восстановленный раствор прозрачный, бесцветный.
Флаконы бесцветного стекла (тип I) объемом 6 мл (1) — пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла (тип I) объемом 6 мл (5) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство. По-видимому, механизм действия аспарагиназы связан с гидролизом аспарагина, необходимого для роста опухолевых клеток, что приводит к нарушению синтеза белка, ДНК и РНК и к гибели клеток.
Фармакокинетика
После в/м введения Cmax в плазме достигается через 14-24 ч. Связывание с белками составляет 30%. В ограниченной степени проникает через ГЭБ, концентрация в спинномозговой жидкости составляет менее 1% концентрации в плазме.
Метаболизируется путем медленного расщепления при участии ретикуло-эндотелиальной системы. Стимулирует образование антител, которые влияют на плазменный клиренс.
Пути выведения окончательно не установлены. В моче появляется только в следовых количествах.
Показания активных веществ препарата
Аспарагиназа
Острый лимфобластный лейкоз, лимфогранулематоз, злокачественные неходжкинские лимфомы. Препарат применяют также в составе комплексной терапии миелобластного лейкоза и хронического лимфолейкоза.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, схемы противоопухолевой терапии.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: панкреатит (сопровождающийся сильной болью с тошнотой и рвотой), нарушения функции печени (возможно развитие жирового гепатоза), потеря аппетита.
Со стороны свертывающей системы крови: возможно бессимптомное снижение уровня фибриногена и факторов V и VIII, реже — факторов VII и IX; редко — кровотечения или кровоизлияния.
Со стороны ЦНС: головная боль, утомляемость, сонливость, спутанность сознания, нервозность, необычная усталость, депрессии, галлюцинации.
Со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперурикемия, азотемия (не связанная с нарушениями функции почек), гипоальбуминемия.
Аллергические реакции: затрудненное дыхание, артралгии, кожная сыпь, зуд; редко — анафилактический шок (у детей с далеко зашедшими стадиями лейкоза).
Прочие: нефропатия (связанная с гиперурикемией), лейкопения, гипертермия, угнетение иммунитета.
Противопоказания к применению
Панкреатит (в т.ч. в анамнезе), печеночная недостаточность, почечная недостаточность, беременность, период лактации, повышенная чувствительность к аспарагиназе.
Применение при беременности и кормлении грудью
Аспарагиназа противопоказана при беременности и в период лактации.
Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период терапии.
В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и мутагенное действие аспарагиназы.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при печеночной недостаточности.
С осторожностью применяют у пациентов с нарушениями функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказан при почечной недостаточности.
Применение у детей
Применяется у детей по показаниям.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста с нарушением функции печени и/или почек.
Особые указания
С осторожностью применяют у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом (повышается риск развития системного заболевания с летальным исходом), острыми инфекционными заболеваниями, сахарным диабетом, подагрой или нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе), нарушениями функции печени.
Следует соблюдать осторожность при применении у больных, получавших ранее цитотоксические препараты или лучевую терапию.
В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови, функции печени, почек, поджелудочной железы, показателей свертываемости крови и концентрации глюкозы и мочевой кислоты в плазме крови, а также состояния системы кроветворения (пунктат костного мозга). В связи с токсическим действием аспарагиназы на ЦНС рекомендуются регулярные осмотры специалистами.
Не следует проводить вакцинацию пациентов и членов их семьи.
В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное действие аспарагиназы.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с винкристином, преднизоном возможно усиление гипергликемического, миелотоксического и нейротоксического действия аспарагиназы.
При одновременном применении с цитотоксическими препаратами возможно взаимное усиление их действия.
При одновременном применении с метотрексатом возможно ослабление действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.
Нарушает детоксикацию лекарственных средств в печени.