Фармакологическое действие
Противовирусное средство. Связывается с активным участком ВИЧ-протеазы. Препятствует расщеплению полипротеинов, что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных к инфицированию других клеток, замедляет прогрессирование заболевания.
Проявляет синергизм и оказывает аддитивный эффект в отношении ВИЧ как компонент двойных и тройных комбинированных режимов терапии, в которые входят ингибиторы транскриптазы зидовудин, ламивудин, диданозин, залцитабин, ставудин, без усиления цитотоксичности последних.
Фармакокинетика
После приема внутрь абсорбция составляет 78%. При приеме во время еды Сmax и AUC в 2 раза больше, чем после приема натощак. Увеличение концентрации в плазме после приема во время еды не зависит от содержания жиров в пище.
Связывание с белками плазмы — 98%.
Метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома P450 путем окисления, с образованием главного и второстепенных метаболитов, обладающих фармакологической активностью.
T1/2 в терминальной фазе составляет 2.5-5 ч. Выводится с калом — 87%, с мочой — 1-2%.
Показания активного вещества
НЕЛФИНАВИР
Лечение , вызванной ВИЧ-1, в составе комбинированной терапии с антиретровирусными лекарственными средствами из группы нуклеозидных аналогов.
Режим дозирования
Индивидуальный, в зависимости от возраста, схемы терапии и применяемой лекарственной формы.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея; нечасто — метеоризм, тошнота, боли в животе; редко — рвота, панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности АЛТ, АСТ; редко — гепатит.
Со стороны системы кроветворения: нечасто — нейтропения, лимфоцитоз
Со стороны свертывающей системы крови: нечасто — кровотечения, спонтанная подкожная гематома, у пациентов с гемофилией — гемартроз, усиление спонтанных кровотечений
Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, включая бронхоспазм, умеренно или сильно выраженную сыпь, лихорадку и отеки.
Со стороны обмена веществ: редко — гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия, повышение активности КФК.
Прочие: редко — астения, перераспределение жира, в т.ч. уменьшение количества периферической жировой клетчатки и увеличение депо висцерального жира, гипертрофия молочных желез и отложение жира по задней поверхности шеи («горбик»).
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к нелфинавиру; детский возраст до 2 лет. Одновременный прием препаратов с узким «терапевтическим индексом», являющихся субстратами системы цитохрома Р450 (CYP3A4) (терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, амиодарон, хинидин, триазолам, мидазолам (для перорального применения), производные спорыньи, алфузозин, силденафил (только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии), препараты зверобоя продырявленного, фенобарбитал, карбамазепин, омепразол; с индуктором CYP3A4 — рифампицином.
С осторожностью: гемофилия, печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудного вскармливания).
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при беременности возможно в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
Клинический опыт применения в период грудного вскармливания отсутствует. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью следует применять при печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почек
Возможно применение нелфинавира по показаниям в рекомендуемых дозах у пациентов с нарушениями функции почек.
Применение у детей
Противопоказано применение у детей в возрасте до 2 лет.
Особые указания
С осторожностью применяют при гемофилии, нарушениях функции печени.
Имеются сообщения об увеличении частоты кровотечений, в т.ч. спонтанных подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией, получающих ингибиторы протеазы.
У больных, получающих ингибиторы протеазы, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии и ухудшения компенсации уже имеющегося сахарного диабета.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
В период применения нелфинавира пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
Противопоказан одновременный прием препаратов с узким «терапевтическим индексом», являющихся субстратами системы цитохрома Р450 (CYP3A4) (терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, амиодарон, хинидин, триазолам, мидазолам (для перорального применения), производные спорыньи, алфузозин, силденафил (только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии), препараты зверобоя продырявленного, фенобарбитал, карбамазепин, омепразол; с индуктором CYP3A4 — рифампицином.
Рифампицин уменьшает AUC нелфинавира на 82%. Другие мощные индукторы CYP3A (например, фенобарбитал, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного) также могут уменьшить концентрации нелфинавира в плазме.
Одновременное применение нелфинавира и рифабутина приводит к уменьшению AUC нелфинавира и к увеличению AUC рифабутина.
Одновременный прием нелфинавира и фенитоина не изменял концентрации нелфинавира в плазме, однако AUC фенитоина и концентрации свободного фенитоина при этом снижались.
Одновременное назначение нелфинавира и сильного ингибитора CYP3А кетоконазола сопровождалось увеличением AUC нелфинавира.
При одновременном приеме нелфинавира и симвастатина или ловастатина, или аторвастатина отмечалось увеличение AUC последних.
При одновременном применении с ритонавиром, индинавиром увеличиваются AUC и T1/2 нелфинавира.
Нелфинавир увеличивает AUC саквинавира в 4 раза.
Нелфинавир повышает концентрации терфенадина в плазме, их не следует назначать одновременно во избежание тяжелых или угрожающих жизни аритмий. Вероятны аналогичные взаимодействия с астемизолом и цизапридом, нелфинавир не следует назначать одновременно с этими препаратами. Средства с выраженным седативным действием, метаболизирующиеся CYP3A, (например, триазолам или мидазолам) также не следует применять одновременно с нелфинавиром, поскольку их седативный эффект может удлиняться. Нелфинавир может увеличивать концентрации в плазме других веществ, являющихся субстратами для CYP3A (например, блокаторов кальциевых каналов, силденафила, иммунодепрессантов, включая такролимус и циклоспорин). При применении таких комбинаций пациентов следует тщательно наблюдать на предмет выявления признаков токсичности этих препаратов.
При одновременном приеме нелфинавира и азитромицина необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет побочных реакций азитромицина, таких как увеличение активности печеночных ферментов и нарушения слуха.
Одновременный прием нелфинавира и комбинированного перорального контрацептива, содержавшего норэтинодрел и 17-α-этинилэстрадиол, сопровождался снижением АUС обоих компонентов контрацептива. Следует рассмотреть вопрос о применении других мер контрацепции.
Химическое название
(3S,4aS,8aS)-N-(1,1-Диметилэтил)декагидро-2-[(2R,3R)-2-гидрокси-3-[(3-гидрокси-2-метилбензоил)амино]-4-(фенилтио)бутил]-3-изохинолинкарбоксамид
Химические свойства
Синтетическое противовирусное средство из группы ингибиторов ВИЧ-протеазы. Препарат был разработан компаниями «Eli Lilly» и «Agouron Pharmaceuticals», в последствии — подразделение корпорации «Pfizer». Молекулярная масса = 567,8 грамма на моль.
Фармакологическое действие
Противовирусное, лечение ВИЧ-инфекции.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Нелфинавир угнетает ВИЧ-протеазу, принимающую участие в процессах протеолиза полипротеиновых белковых предшественников вируса. Вещество приводит к возникновению дефектных (незрелых) частиц вируса, которые более не способны инфицировать другие клетки. Лекарство проявляет активность по отношению к широкому спектру клинических и лабораторных штаммов ВИЧ-2 и ВИЧ-1. В строении протеиназы ВИЧ присутствует аминокислотный остаток 30 аспартам, под действием этого лекарства он замещается на аспарагин.
После проникновения таблеток, содержащих Нелфинавир, в пищеварительный тракт, активное вещество быстро и полностью усваивается. Всасывается до 80% принятой дозы. Максимальной концентрации в крови лекарство достигнет в течение 2-4 часов. При приеме таблеток с едой плазменная концентрация будет в 2-3 раза выше, чем после приема на голодный желудок.
У Нельфинавира высокая степень связывания с белками плазмы, до 98%. Вещество преодолевает ГЭБ, быстро и хорошо распределяется по живым тканям. Уровень препарата в головном мозге значительно ниже, чем в других органах. Период полувыведения составляет от 2,5 до 5 часов. Биотрансформация происходит в печени с помощью системы цитохрома P450 (CYP3A). Оксиметаболит препарата обладает фарм. активностью.
Лекарство выводится с калом в неизмененной и метаболизированной форме. В моче было обнаружено не более 2% от принятой дозы в неизменном виде.
Показания к применению
Нелфинавир применяют при комплексном лечении ретровирусов в сочетании с его нуклеозидными аналогами.
Лечение коронавируса Нелфинавиром
В марте 2020 года во время пандемии коронавируса COVID-19 японские ученые стали рассматривать антиретровирусный препарат Нелфинавир в качестве блокатора COVID-19. По результатам исследований, препарат способен останавливать процессы репликации вируса даже при применении минимально активных дозировок.
Советы использовать его для терапии коронавируса носят рекомендательный характер. Средство применяется в качестве экспериментального. Врачи призывают не заниматься самолечением.
Противопоказания
Препарат противопоказан:
- при аллергии и сверхчувствительности к веществу;
- женщинам, которые кормят грудью или беременны.
Лекарство не сочетают с цизапридом, терфенадином, астемизолом, ивабрадином, мидазоламом, бепридилом, алкалоидами спорыньи, пимозидом, Амиодароном, Пропафеноном.
Побочные действия
При лечении Нельфинавиром могут возникнуть следующие побочные реакции:
- аллергия, высыпания на коже, дерматит, зуд, крапивница, сухость кожи, фолликулит, грибковые поражения кожи;
- бронхоспазм, одышка, отеки, лихорадка;
- тошнота, повышенное газообразование, диарея, рвота и отсутствие аппетита, боли в эпигастральной области, желтуха, гепатит, панкреатит, печеночная недостаточность, кровотечения в пищеварительном тракте;
- головные боли, сонливость и бессонница, сильная утомляемость, парестезии, гиперкинезы, нарушения зрения, головокружение, острый ринит, непроизвольные подергивания мышц, миастения;
- артралгия, миалгия, кристаллурия, рабдомиолиз, нефролитиаз;
- изменения на электрокардиограмме;
- лактацидоз, липодистрофия, сахарный диабет, снижение либидо и проблемы с эякуляцией, гинекомастия;
- у пациентов, больных гемофилией может увеличиться частота развития кровотечений;
- рост активности аминотрансфераз, нейтропения, изменения лабораторных показателей крови, гиперкликемия, протеинурия, гипергликемия, рост СОЭ;
- при комбинированной терапии — лактатацидоз, гепатонекроз, остеонекроз;
- гиперкликемия, гиперлактемия, осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы;
- синдром восстановления иммунной системы.
Нелфинавир, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Согласно инструкции на препараты, содержащие Нелфинавир, его принимают внутрь во время приема пищи.
В возрасте от 13 лет назначают по 0,25 г лекарства трижды в день или по 1,250 г два раза в день.
Детям от 2 лет до 13 лет назначают по 30 мг на кг веса ребенка, трижды в день. Если ребенок не может проглотить таблетку, то препарат назначают в виде порошка, разведенного с водой или молоком, внутрь. Разведенный порошок можно принять не позднее, чем через 6 часов после приготовления.
Передозировка
При передозировке рекомендуют вызвать рвоту и промыть желудок, принять активированный уголь. Лечение — симптоматическое.
Взаимодействие
Лекарство усиливает эффект при приема ингибиторов обратной транскриптазы, от Ламивудина, ставудина, Зидовудина, диданозина. Зидовудин и ламивудин снижают скорость развития привыкания вируса к Нелфинавиру.
Концентрация препарата в крови снизится при сочетании с индукторами цитохрома P450, с невирапином, Рифампицином, Фенобарбиталом, Рифабутином, фенитоином, Карбамазепином и повысится (приведет к удлинению периода выведения) при сочетании с другими противоретровирусными препаратами — лопинавиром + ритонавиром, саквинавиром, индинавиром.
Лекарство снижает плазменную концентрацию контрацептивов, норэтиндрона и этинилэстрадиола и увеличивает концентрацию саквинавира, терфенадина, цизаприда, индинавира, астемизола, блокаторов кальциевых каналов.
Препараты Нелфинавира продлевают эффект от приема транквилизаторов, мидазолама, триазолама.
Лекарство нельзя сочетать с кислыми продуктами, яблочным, апельсиновым соком.
Условия продажи
Препараты Нелфинавира продаются по рецепту.
Особые указания
Осторожность следует соблюдать при лечении пациентов, страдающих от гемофилии, заболеваний печени, в комбинации с прочими индукторами изоферментов CYP3A или с токсичными средствами.
Аналоги Нелфинавира
Торговое название вещества: Вирасепт.
Групповые аналоги, применяемые для лечения ВИЧ-инфекций: Агенераза, Норвир, Ринвир, лопинавир + ритонавир, Калетра, Криксиван, Инвираза.
Отзывы
Отзывов о приеме лекарства мало. Но в основном они положительные. Сейчас его сложно приобрести на территории РФ и схему лечения часто меняют.
Цена на Нелфинавир
Купить препарат в аптеках РФ и Москвы может быть сложно. Примерная стоимость препарата Вирасепт — порядка 8 тысяч рублей за 270 таблеток, дозировкой 250 мг.
Nelfinavir
Лекарственная форма
порошок для приёма внутрь
Состав
1 г порошка содержит:
активное вещество: Нелфинавира мезилат 58,46 мг (в пересчёте на Нелфинавир 50 мг);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 597,86 мг, мальтодекстрин — 71,25 мг, калия дигидрофосфат — 22,50 мг, коповидон — 79,028 мг, гипромеллоза — 140,555 мг, аспартам — 20,00 мг, сахарозы монопальмитат — 10,00 мг, ароматизатор малиновый — 0,347 мг.
Описание
Порошок белого или почти белого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Нелфинавир связывается с активным участком протеазы ВИЧ (фермента, необходимого для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ) и препятствует расщеплению полипротеинов; что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных к инфицированию других клеток, замедляет прогрессирование заболевания.
Активен в отношении широкого спектра лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и ВИЧ-2, штамма ROD. 95 % эффективная концентрация (ЕС95) нелфинавира колеблется от 7 до 111 нМ (в среднем — 58 нМ). Оказывает аддитивный и синергидный эффект в отношении ВИЧ как компонент двойных и тройных комбинированных режимов терапии, в которые входят ингибиторы, транскриптазы зидовудин, ламивудин, диданозин, залцитабин, ставудин без усиления цитотоксичности последних.
Терапия нелфинавиром в комбинации с другими противовирусными препаратами продолжительностью не менее 1 года продемонстрировала стойкое снижение уррвня, РНК ВИЧ-1 в плазме и увеличение числа CD4 клеток как у ранее не леченных, так и у ранее леченных ВИЧ-1-инфицированных пациентов.
Терапия нелфинавиром в комбинации с зидовудином и у ВИЧ-1- сероположительных пациентов, ранее не получавших противовирусные препараты, со средним исходным числом CD4 -288 клеток/мкл и средней исходной концентрацией РНК ВИЧ в плазме -5,21 log10 копий/мл (160394 копий/мл) приводила к снижению уровня РНК ВИЧ в плазме (по методу ПЦР) до 2,33 log10, росту среднего числа CD4 клеток, увеличению процента больных (75 %) со стойким снижением концентрации РНК ВИЧ’в плазме ниже предела определения (< 400 копий/мл).
Анализ аминокислотной последовательности генов протеазы, полученных от больных, взятых методом случайной выборки и в. течение периода до 16- недель получавших либо монотерапию нелфинавиром, либо нелфинавир в комбинации с зидовудином и ламивудином, показал достоверное по сравнению с монотерапией уменьшение генотипической резистентности к нелфинавиру в том случае, если он назначался в комбинации с зидовудином и ламивудином (56 % и 12 %, соответственно).
Перекрёстная резистентность между нелфинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку эти препараты, действуют на разные ферменты-мишени.
Фармакокинетика
Всасывание: После однократного или многократного приёма 500-750 мг нелфинавира во время еды максимальные концентрации препарата в плазме (Сmах) достигались, как правило, через 2–4 часа. После многократного приёма 750 мг каждые 8 часов в течение 28 дней (достижение равновесной концентрации — Css) Сmах, составляли 3-4 мкг/мл, а минимальные-(Cmin) -1-3 мкг/мл — (непосредственно перед приёмом следующей дозы). После однократного приёма разных доз концентрации нелфинавира в плазме возрастали быстрее, чем соответствующие дозы. Абсорбция — 78 %.
Влияние пищи на всасывание после приёма внутрь: При приёме препарата во время еды его максимальные концентрации в плазме и площадь- под кривой’ «концентрация–время» (AUC) в 2–3 раза выше, чем после приёма натощак и не зависят от содержания жиров в пище.
Распределение: Хорошо проникает в ткани организма, объём распределения-2-7 л/кг. После однократного применения концентрация препарата в головном мозге ниже, чем в других-тканях, однако превышает 95 % эффективную противовирусную концентрацию (ЕС95) in vitro. Связь с белками, плазмы — 98 %.
Метаболизм: Метаболизируется в печени под влиянием изоферментов цитохрома P450 (в том числе CYP3A, CYP2C19/C9 и CYP2D6) путём окисления, с образованием-главного (обладает такой/же противовирусной активностью, как и нелфинавир) и побочных активных метаболитов.
Выведение: Пероральный клиренс после однократного приёма составляет 400-550 мл/мин, повторного — 433,3-1016,7 мл/мин, что указывает на умеренную и высокую печёночную биодоступность. Период полувыведения (T½) терминальной фазы в плазме — 2,5-5 часов; Выводится через кишечник — 87 % и через почки -1-2 % в неизменённом виде.
Фармакокинетика в особых клинических группах:
У детей от 2 до 13 лет пероральный клиренс нелфинавира в 2–3 раза выше, чем у взрослых.
При поражении печени (классы: А-С по Чайлд-Туркотту) AUC нелфинавира возрастает на 49-69 %.
Показания
Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей с 2-х лет в составе комбинированной терапии с антиретровирусными лекарственными средствами из группы нуклеозидных аналогов.
Противопоказания
Детский возраст до 2-х лет.
Гиперчувствительность к компонентам препарата, дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкоза-галактозная мальабсорбция.
Одновременный приём препаратов с узким «терапевтическим индексом», являющихся субстратами системы цитохрома Р450 (CYP3A4) (терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, амиодарон, хинидин, триазолам, мидазолам, (для перорального применения), производные спорыньи, алфузозин, силденафил (только тогда, когда применяется для лечения лёгочной артериальной гипертензии), препараты Зверобоя продырявленного, фенобарбитал, карбамазепин, омепразол); индуктором CYP3A4- рифампицином.
С осторожностью
Гемофилия, печёночная недостаточность, беременность, период лактации.
Применение при беременности и лактации
Клинический опыт применения во время беременности отсутствует. Применение нелфинавира в период беременности возможно в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Клинический опыт применения в период грудного вскармливания отсутствует. Лечение препаратом кормящих женщин должно проводиться с осторожностью и только при явной необходимости. ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью своих детей ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.
Способ применения и дозы
Нелфинавир принимается внутрь, во время еды.
Взрослые й дети старше 13 лет — рекомендуемая доза составляет 750 мг (3 % чайных ложек без верха) З раза в_сутки.
Дети от 2 до 13 лет — по 20-30 мг/кг массы тела 3 раза в сутки.
Рекомендованное для детей количество порошканелфинавира для приёма три раза в сутки таково:
Масса тела; кг…………………………….. Число чайных ложек без верха*
7,5 — <8,5………………………………………………………………………………1
8,5 — <10,5…………………………………………………………………………….1 1/4
10,5 — <12…………………………………………………………………………….1 1/2
12 — <14……………………………………………………………………………….1 3/4
14 — <16………………………………………………………………………………..2
16 — <18………………………………………………………………………………..2 1/4
18<23…………………………………………………………………………………..2 1/2
>=23…………………………………………………………………………………..3 3/4
* Одна чайная ложка без верха содержит 200 мг нелфинавира порошка для приёма внутрь.
Порошок можно смешивать с водой, молоком, смесями для, искусственного вскармливания, в том числе соевыми, соевым молоком, пудингом и так далее. Порошок нелфинавира, смешанный с этими, продуктами, рекомендуется использовать не позже, чем через 6 часов. Не рекомендуется смешивать порошок нелфинавира с кислыми средами (апельсиновый или яблочный сок, яблочный соус), поскольку в результате он приобретает горький вкус. Добавлять воду во флаконы с порошком нелфинавира нельзя.
Побочные эффекты
Наиболее частым побочным действием при использовании нелфинавира в рекомендованных дозах была диарея.
Реже отмечались такие нежелательные явления; как кожная сыпь, метеоризм, тошнота, боли в животе, астения; нейтропения, лимфоцитоз, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) и аланинаминотрансферазы/аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ), кровотечения, спонтанная подкожная гематома, гемартроз (у пациентов с гемофилией).
Редко отмечались следующие побочные реакции: реакции гиперчувствительности, включая бронхоспазм, умеренно или сильно выраженную сыпь, лихорадку и отеки; рвота, панкреатит, повышение активности амилазы, гепатит.
У некоторых больных комбинированная противовирусная терапия с применением ингибиторов протеазы может сопровождаться перераспределением жира, в том числе уменьшением количества периферической жировой клетчатки и увеличением депо висцерального жира, гипертрофией молочных желёз и отложением жира по задней поверхности шеи («горбик»). А также нарушениями обмена веществ в виде гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, инсулинорезистентности и гипергликемии, усилением спонтанных кровотечений- у больных гемофилией.
Передозировка
Данные по острой передозировке нелфинавира у человека ограничены.
Специфического антидота при передозировке нелфинавира нет. По показаниям невсосавшийся препарат удаляют промыванием желудка и назначают активированный уголь. Поскольку нелфинавир в высокой степени связывается с белками, диализ не эффективен.
Взаимодействие
Трехкратный приём ритонавира по 500 мг 2 раза в сутки увеличивает AUC на 152 %, а T½ — на 156 % (после однократного приёма нелфинавира в дозе:750 мг).
Другие противовирусные препараты
Нуклеозидные аналоги — ингибиторы обратной транскриптазы. Клинически значимых взаимодействий между нелфинавиром и нуклеозидными, аналогами (особенно зидовудином + ламивудином, ставудином, и ставудином + диданозином) не наблюдалось. Поскольку диданозин в виде таблеток, с буфером рекомендуется принимать на пустой желудок, нелфинавир следует принимать во время еды через 1 час после диданозина или более чем за 2 часа до приёма диданозина.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Безопасность и эффективность, нижеперечисленных комбинаций препаратов — не установлены.
Эфавиренз. Комбинация с эфавирензем увеличивает AUC нелфинавира на 20 %, при этом AUC эфавиренза не изменяется. Коррекция дозы при их одновременном приёме не требуется.
Делавирдин. Одновременное назначение приводило к увеличению AUC нелфинавира на 107 % и уменьшению AUC делавирдина на 31 %.
Невирапин. Клинически значимого взаимодействия между нелфинавиром и невирапином при их одновременном приёме не отмечается, коррекция дозы не требуется.
Другие ингибиторы протеазы. Безопасность и эффективность перечисленных ниже комбинаций препаратов, не установлены. Результаты, представленные для ритонавира, индинавира и саквинавира получены в исследованиях по взаимодействию при однократном приёме.
Ритонавир. Одновременный приём приводит к увеличению AUC нелфинавира на 152 % и весьма незначительному изменению AUC ритонавира.
Индинавир. Одновременный прием, приводил к увеличению AUC нелфинавира на 83 %, AUC индинавира — на 51 %.
Саквинавир в мягких желатиновых капсулах. Одновременный приём приводил к увеличению AUC нелфинавира на 18 %, AUC саквинавира — в 4 раза.
Ампренавир. Одновременный приём приводил к небольшому увеличению AUC нелфинавира и ампренавира и повышению Cmin ампренавира на, 189 %. Коррекции дозы этих препаратов не требуется.
Индукторы ферментов метаболизма
Рифампцин уменьшает AUC нелфинавира на 82 %. Другие мощные индукторы CYP3A (например, фенобарбитал, карбамазепин, препараты Зверобоя продырявленного) также могут уменьшить концентрации нелфинавира в плазме. Если больному, принимающему нелфинавир, необходимо лечение вышеназванными препаратами, то врач должен искать им альтернативу.
Одновременное назначение нелфинавира в дозе 750 мг, 3 раза в сутки и рифабутина в дозе 300 мг 1 раз в сутки приводит к уменьшению AUC нелфинавира на. 32 % и к увеличению AUC рифабутина на 207 %. Одновременное назначение нелфинавира, в дозе 750 мг З раза в.сутки, и рифабутина в вполовину меньшей дозе — 150 мг, 1 раз в сутки — приводит к уменьшению AUC нелфинавира на 32 % и к увеличению AUC рифабутина на 83 %. При-одновременном приёме, нелфинавира в дозе 750 мг 3 раза в сутки и рифабутина, дозу последнего нужно уменьшить, до 150 мг 1 раз в сутки (см. «Особые указания»).
Одновременный приём нелфинавира в дозе 1250 мг 2 раза в сутки и фенитоина в дозе 300 мг 1 раз в сутки не изменял концентрации нелфинавира в плазме. Однако AUС фенитоина и концентрации свободного фенитоина при этом снижались на 29 % и 28 % соответственно. При одновременном приёме коррекции дозы нелфинавира не требуется, однако необходимо мониторировать концентрации фенитоина.
Ингибиторы ферментов метаболизма
Одновременное назначение нелфинавира и сильного ингибитора CYP3А кетоконазола сопровождалось увеличением AUC нелфинавира на 35 %. Это изменение не считается клинически значимым, поэтому коррекция дозы при одновременном назначении этих препаратов не требуется. С учётом метаболических особенностей, ожидать клинически значимых лекарственных взаимодействий с другими специфическими ингибиторами CYP3A (флуконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин) не приходится, однако исключить такую возможность нельзя (см. «Особые указания»).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном приёме нелфинавира в дозе 1250 мг 2 раза в сутки и симвастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки AUC симвастатина увеличивалась на 506 %. При -одновременном приёме нелфинавира в дозе 1250 мг 2 раза в сутки и аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки — AUC аторвастатина увеличивалась на 74 %. Хотя приём вместе с ловастатином специально не изучался, ожидается, что ловастатин может так же взаимодействовать с нелфинавиром, как и симвастатин. Во избежание возможных токсических явлений, нелфинавир не следует назначать одновременно с симвастатином или ловастатином. Одновременный приём аторвастатина следует начинать с осторожностью, с наименьшей дозы (см. «Особые указания»).
Метадон. Одновременный приём нелфинавира в дозе 1250 мг 2 раза в сутки и метадона в дозах 80 ± 21 мг один раз в сутки ВИЧ-инфицированными пациентами, участвовавшими в метадоновой программе, снижал AUC метадона, на 47 %, при этом ни у одного из пациентов, в этом исследовании синдром отмены не развивался. Однако из-за фармакокинетических изменений следует ожидать, что у некоторых пациентов, одновременно получающих эти препараты, могут появиться симптомы отмены, что потребует увеличения дозы метадона.
Другие возможные взаимодействия
Нелфинавир повышает концентрации, терфенадина в плазме, следовательно, их не следует назначать, одновременно во избежание тяжёлых или угрожающих жизни аритмий. Поскольку вероятны аналогичные взаимодействия, с астемизолом и цизапридом, нелфинавир не следует назначать одновременно и с этими препаратами. Хотя специальных исследований на — эту тему не проводилось, средства с выраженным, седативным действием, метаболизирующиеся CYP3A, например, триазолам или мидазолам, также не следует применять вместе с нелфинавиром, поскольку их седативный эффект может удлиняться.
Нелфинавир может увеличивать плазменные концентрации других веществ, являющихся субстратами для CYP3A (например, блокаторов кальциевых каналов, силденафила, иммунодепрессантов, включая такролимус и циклоспорин), следовательно, в таких случаях больных нужно — тщательно наблюдать на предмет выявления признаков токсичности этих препаратов (см. «Особые указания»).
Азитромицин. Одновременный приём нелфинавира в дозе 1250 мг 2 раза в сутки и однократный приём 1200 мг азитромицина приводил к небольшому уменьшению AUC нелфинавира и увеличению AUC азитромицина на 113 %. Коррекция, дозы нелфинавира или азитромицина не рекомендуется. Однако при одновременном приёме этих препаратов необходимо тщательно наблюдать больных на предмет известных побочных действий азитромицина, таких как увеличение активности печёночных ферментов и нарушения слуха.
Пероральные контрацептивы. Одновременный приём нелфинавира по 750 мг три раза в сутки и комбинированного перорального контрацептива, содержавшего 0,4 мг норэтинодрела и 35 мкг 17-α-этинилэстрадиола, на протяжении 7 дней сопровождалось снижением АUС этинилэстрадиола на 47 %, a AUC норэтинодрела — на 18 %. Следует рассмотреть вопрос о применении других мер контрацепции.
Особые указания
Нелфинавир метаболизируется и выводится, в основном, печенью. Необходимо соблюдать осторожность при его назначении больным с нарушением функции печени. С мочой выводится лишь 1-2 % дозы нелфинавира, следовательно, нарушение функции почек вряд ли повлияет на концентрации нелфинавира в плазме.
Безопасность и эффективность нелфинавира у детей младше 2 лет не установлены. Нелфинавир следует назначать детям младше 2 лет только в том случае, если вероятные преимущества терапии явно превышают возможный риск.
Имеются сообщения об увеличении частоты кровотечений, в том числе спонтанных подкожных гематом й гемартрозов у больных гемофилией, получающих ингибиторы протеазы. Некоторым больным приходилось назначать фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев, лечение ингибитором протеазы продолжали или вначале прерывали, а затем возобновляли. Предполагается наличие причинной связи между применением ингибиторов протеазы и данным типом побочных реакций, хотя её механизм неясен. Следовательно, больных гемофилией необходимо предупреждать о возможном повышении риска кровотечений.
У больных, получающих ингибиторы, протеазы, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии и ухудшения компенсации уже имеющегося, сахарного диабета. У некоторых пациентов гипергликемия была очень высокой, в, ряде случаев ей сопутствовал кетоацидоз. У многих из этих больных имели место сопутствующие состояния и заболевания, требовавшие применения препаратов, которые также могли; способствовать развитию сахарного диабета или гипергликемии. Причинная-связь. между применением ингибиторов протеазы и развитием гипергликемии и диабета не установлена.
Комбинированной противовирусной терапии, включая схемы, содержащие ингибитор протеазы, у некоторых больных сопутствует перераспределение жировой клетчатки. Применение ингибиторов, протеазы сопряжено также с развитием таких метаболических нарушений, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, и гипергликемия: При физикальном осмотре больных следует обращать внимание на признаки перераспределения жировой клетчатки (см. «Побочные действия»). Необходимо помнить об определении липидов сыворотки и глюкозы крови: Механизм развития этих нежелательных явлений и их отдалённые последствия, в том числе повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, пока неясны.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении нелфинавира одновременно с индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента GYP3A4 системы цитохрома, при этом может потребоваться коррекция дозы препаратов.
Нелфинавир нельзя назначать вместе с рифампицином. Рифампицин -снижает AUC нелфинавира на 82.% (см. «Взаимодействия»).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) могут взаимодействовать с ингибиторами протеазы и увеличивать риск миопатии, в том числе, рабдомиолиза. Одновременное использование ингибиторов протеазы и ловастатина или симвастатина не рекомендуется. Другие ингибиторы ГМГ- КоА-редуктазы также могут взаимодействовать с ингибиторами протеазы и должны применяться с осторожностью (см. «Взаимодействия»).
Особую осторожность необходимо соблюдать, при назначении силденафила больным, получающим ингибиторы протеазы, в том числе, нелфинавир. Одновременное применение ингибитора протеазы и силденафила может значительно увеличить концентрации последнего и привести к усилению его побочных действий, в том числе, артериальной гипотонии, нарушений зрения и приапизма (см. «Взаимодействия»)
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами
Нелфинавир специально не испытывался в отношении его возможного влияния на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Поскольку диарея является частым побочным действием нелфинавира, это следует принимать во внимание при вождении автомобиля и работе с механизмами.
Форма выпуска
Порошок для приёма внутрь 50 мг/г.
Хранение
В сухом защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года. Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Классификация
-
Фармакотерапевтическая группа
-
АТХ
J05AE04
-
Действующее вещество