Тиболон инструкция по применению цена отзывы врачей

Изменение демографической структуры общества в последние десятилетия привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы. В настоящее время развитые страны мира стоят перед серьезной социальной и медицинской проблемой — инверсией возрастной «пирамиды», что связано с увеличением продолжительности жизни. Более трети своей жизни современная женщина проводит в состоянии дефицита женских половых гормонов. По данным ВОЗ с каждым годом возрастает число женщин, вступающих в период постменопаузы (к 2030 г. их количество достигнет 1,2 млрд человек). Менопауза, не являясь заболеванием, приводит к нарушению эндокринного равновесия в организме женщины, вызывая приливы, раздражительность, бессонницу, а в последующем — возможные урогенитальные расстройства, повышение риска развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. Все эти данные свидетельствуют о необходимости разработки целого ряда медицинских и социальных мер по защите здоровья, сохранению работоспособности и достойного качества жизни женщин пери- и постменопаузального периода.

Новым этапом в развитии менопаузальной гормональной терапии (МГТ) стали данные о возможности эффективного использования особых групп препаратов как альтернативы традиционной эстрадиолсодержащей заместительной гормональной терапии (ЗГТ) [1]. Одним из таких препаратов является тиболон, относящийся к категории G3H — другие половые гормоны и препараты, применяющиеся для лечения менопаузальных нарушений. Тиболон — синтетический стероид, тканеселективный регулятор эстрогенной активности. В организме человека он метаболизируется в три изомера: 3 альфа-гидрокситиболон, 3 бета-гидрокситиболон и 4 дельта-метаболит, обладающие тканеселективным сродством к эстрогенным рецепторам. Гидроксиметаболиты циркулируют в плазме крови в связанном неактивном состоянии в виде сульфатированных форм. Попадая в ткани-мишени (кости, центральная нервная система, мочеполовые органы, сердечно-сосудистая система), метаболиты тиболона реактивируются под воздействием сульфатазы, что обеспечивает их эстрогеноподобный эффект. В молочной железе и эндометрии 4 дельта-изомер блокирует сульфатазу, препятствуя формированию активных метаболитов, способных взаимодействовать с эстрогенными рецепторами. Этот изомер обладает также гестагенными и слабыми андрогенными свойствами. В результате достигаются благоприятные эстрогенные эффекты в центральной нервной системе, костях и мочеполовом тракте при отсутствии нежелательных влияний в эндометрии и молочных железах.

Тиболон появился на фармацевтическом рынке с 1988 г. Зарегистрирован в 89 странах для лечения климактерического синдрома, в 45 странах — для профилактики остеопороза. В РФ зарегистрирован препарат Ледибон — тиболон 2,5 мг, который применяется один раз в сутки, желательно в одно и то же время. Показания к применению: лечение симптомов эстрогенной недостаточности у женщин спустя 1 год после последней естественной менструации; профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе, имеющих высокий риск возникновения переломов, и при непереносимости других препаратов, применяемых для профилактики остеопороза. Начало лечения: естественная менопауза — лечение можно начать через 12 месяцев после последней естественной менструации; хирургическая менопауза — лечение начинают немедленно. Пропуск приема таблетки: менее 12 часов — принять немедленно; более 12 часов — пропустить прием таблетки, следующую таблетку принять в обычное время. Общая переносимость: Ледибон хорошо переносится, нет существенного влияния на массу тела.

В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что тиболон позволяет контролировать приливы жара, потливость и другие типичные симптомы, такие как бессонница, головная боль и утомляемость. В плане облегчения климактерических симптомов он оказался настолько же эффективным, как и многочисленные схемы эстроген-прогестагенной комбинированной и только эстрогенной терапии (ЭПТ/ЭТ) [8–10], хотя, возможно, он и характеризуется несколько более медленным началом действия, но может также использоваться в качестве «терапии прикрытия» для облегчения симптомов дефицита эстрогенов у женщин, получающих лечение агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) по поводу миомы матки и эндометриоза [11, 12].

Показано, что тиболон способствует обратному развитию атрофии влагалища (увеличивает кариопикнотический индекс и индекс созревания клеток) и улучшает качество цервикальной слизи [13]. Женщины, получающие лечение тиболоном, отмечают значительное уменьшение сухости во влагалище, выраженности диспареунии и мочевых симптомов.

Эффекты тиболона в отношении циркулирующих андрогенов отличаются от действия стандартных пероральных схем МГТ (ЭПТ/ЭТ). При использовании тиболона уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), снижается, а не увеличивается, в связи с этим концентрация свободного тестостерона повышается, в то время как при стандартной МГТ (ЭПТ/ЭТ) наблюдается ее снижение. Показано, что увеличивается также концентрация дегидро­эпиандростеронсульфата (ДЭАС) [14]. Кроме этого, 4 дельта-изомер тиболона также оказывает некоторое андрогенное действие. Эти свойства тиболона способствуют его благоприятному влиянию на сексуальное благополучие, которое заключается в повышении сексуального влечения, возбуждения, стимуляции сексуальных фантазий и повышении увлажненности влагалища [15–17]. В сравнении со стандартными схемами ЭПТ, тиболон в значительно большей степени способствует увеличению частоты коитусов, повышает степень наслаждения и удовлетворенности половым актом [18]. Что касается частоты оргазма и сексуальной чувствительности, то при применении тиболона или комбинации эстрогенов и андрогенов наблюдается более выраженный эффект, нежели при использовании ЭТ или в контрольной группе [19].

Предполагается, что существенное благоприятное воздействие тиболона на уровень настроения обусловлен нормализацией уровня эндорфинов и его андрогенными свойствами [15, 20]. В сравнительном исследовании с использованием ЭПТ тиболон оказался более эффективным в плане уменьшения выраженности расстройств настроения [21]. Кроме того, его эффект может осуществляться синергистически с эффектами психоактивных препаратов, что сопровождается более быстрым достижением улучшения у женщин, страдающих депрессией и психозами. Поскольку применение антидепрессантов часто ассоциируется с сексуальной дисфункцией, влияние тиболона на сексуальность у таких женщин сопровождается дополнительными преимуществами.

В рандомизированных контролируемых исследованиях показано, что тиболон вызывает увеличение минеральной плотности костной ткани (МПК) и предотвращает потерю костного вещества [23, 24]. Благоприятные эффекты тиболона наблюдались как в шейке бедра, так и в позвоночнике. Эти благоприятные эффекты отмечались при длительном (10-летнем) лечении [25] как в ранней, так и в поздней постменопаузе у женщин с установленным диагнозом остеопороза и у женщин, получавших лечение агонистами ГнРГ [11, 12, 26–28].

Терапия тиболоном значительно реже вызывает болезненность молочных желез и масталгию, нежели ЭПТ; эта причина гораздо реже, чем в случае ЭПТ, приводит к прекращению лечения тиболоном [8, 9, 23, 29]. Женщины с болезненностью молочных желез или масталгией на фоне ЭПТ, по-видимому, могут воспользоваться благоприятным эффектом при переходе на тиболон [30].

Тиболон не вызывает увеличения плотности ткани на маммограмме [29, 31]. Самопроизвольно возникшая повышенная рентгенографическая плотность молочных желез рассматривается как независимый фактор риска рака молочной железы. В настоящее время неясно, является ли индуцированная ЭПТ плотность молочных желез суррогатным маркером повышенного риска рака молочной железы, однако повышенная маммографическая плотность может маскировать опухоли молочных желез при скрининговой маммографии, что приводит к поздней диагностике [32]. Кроме того, повышенная маммографическая плотность приводит к увеличению частоты повторных вызовов пациенток, что вызывает страх женщин [33, 34]. Действие тиболона на молочные железы отличается от эффектов ЭПТ. В отличие от ЭПТ, тиболон не повышает риск пролиферации ткани молочной железы, но стимулирует апоптоз [31, 35]. Согласно объединенным данным всех исследований тиболона III/IV фазы, тиболон не вызывал увеличения риска рака молочной железы, в сравнении с плацебо (относительный риск (ОР) 0,50; 95% доверительный интервал 0,11–2,54) [36]. Исследование «Миллион женщин» (MWS) сообщает о повышении ОР рака молочной железы на фоне лечения тиболоном (ОР 1,45; 95% доверительный интервал 1,25–1,67), хотя это увеличение и достоверно (p < 0,0001) меньше, чем на фоне ЭПТ [5]. В другом эпидемиологическом исследовании, где использовалась база данных исследований общей практики Великобритании (GPRD), не обнаружено повышения риска при использовании тиболона (ОР 1,02; 95% доверительный интервал 0,78–1,33) [37]. Однако данные этого исследования были опубликованы только в виде тезисов, а не в виде полнотекстовой статьи.

Хотя лучшие доказательства влияния тиболона на развитие рака молочной железы, имеющиеся в настоящее время, получены от MWS, риски, описанные в этом обсервационном исследовании, вероятно, переоценены [3, 4]. Данные проведенных проспективных исследований [2, 33] свидетельствуют о том, что абсолютное увеличение риска рака молочной железы ниже, чем описано в исследовании MWS, и что риск применения тиболона и ЭТ, вероятно, ниже, чем риск использования ЭПТ.

В итоге: для кого Ледибон?

Пациентки в постменопаузе, имеющие вазомоторные симптомы, у которых Ледибон может иметь особое значение:

• женщины с низким уровнем сексуального влечения или так называемой женской сексуальной дисфункцией;
• женщины с расстройствами настроения и женщины, получающие психоактивные препараты;
• женщины с риском ускоренной потери костной ткани;
• женщины с менопаузальной масталгией;
• женщины с повышенной рентгенологической плотностью молочных желез;
• женщины с миомой матки;
• женщины с урогенитальными жалобами.

Пациентки, у которых может оказаться благоприятным переход с ЭПТ/ЭТ на Ледибон:

• женщины, у которых имеет место усиление боли в молочных железах;
• женщины, у которых наблюдается увеличение плотности молочных желез, что приводит к частым ложным вызовам на осмотр или получению нечитаемых маммограмм;
• женщины с низким сексуальным влечением;
• женщины с колебаниями настроения;
• женщины с кровотечениями (при условии отсутствия гистопатологических причин для кровотечения).

Пациентки без климактерических симптомов, которых следует иметь в виду (некоторые постменопаузальные женщины без климактерических симптомов или со слабо выраженной симптоматикой могут получить преимущество от лечения Ледибоном):

• женщины с низким сексуальным влечением;
• женщины с колебаниями настроения;
• женщины с остеопенией.

Литература

1. Smith C. L., O’Malley B. W. Coregulator function: a key to understanding tissue specificity of selective receptor modulators // Endocr Rev. 2004; 25: 45–71.
2. Anderson G. L., Limacher M., Assaf A. R. et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausalwomen with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial // J Am Med Assoc. 2004; 291: 1701–1712.
3. Shapiro S. The Million Women Study: potential biases do not allowuncritical acceptance of the data // Climacteric. 2004; 7: 3–7.1
4. Whitehead M., Farmer R. The MillionWomen Study: a critique // Endocrine. 2004; 24: 187–194.
5. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the MillionWomen Study // Lancet. 2003; 362: 419–427.
6. EMAS Revised Statement // Maturitas. 2005; 51: 8–14.
7. IMS Revised Position Paper // Climacteric. 2004; 7: 333–337.
8. Hammar M., Christau S., Nathorst-B¨o¨os J., Rud T., Garre K. A double-blind randomised trial comparing the effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women with menopausal symptoms // Br J Obstet Gynaecol. 1998; 105: 904–911.
9. Huber J., Palacios S., Berglund L. et al. The effect of tibolone compared with conjugated equine oestrogens continuously combined with medroxyprogesterone acetate on bleeding rates, quality of life and tolerability in postmenopausal women // Br J Obstet Gynaecol. 2002; 109: 886–893.
10. Baracat E. C., Barbosa I. C., Giordano M. G. et al. A randomized, open-label study of conjugated equine estrogens plus medroxyprogesterone acetate versus tibolone: effects on symptom control, bleeding pattern, lipid profile and tolerability // Climacteric. 2002; 5: 60–69.
11. Lindsay P. C., Shaw R. W., Coelingh Bennink H. J., Kovic P. The effect of add back treatment with tibolone (Livial®) on patients treated with the gonadotrophin-releasing hormone agonist triptorelin (Decapeptyl) // Fertil Steril. 1996; 65: 342–348.
12. Palomba S., Affinito P., Di Carlo C., Bifulco G., Nappi C. Longterm administration of tibolone plus gonadotrophin-releasing hormone agonist for the treatment of uterine leiomyomas: effectiveness and effects on vasomotor symptoms, bone mass and lipid profile // Fertil Steril. 1999; 72: 889–895.
13. Morris E. P., Wilson P. O. G., Robinson J., Rymer J. M. Long-term effects of tibolone on the genital tract in postmenopausal women // Br J Obstet Gynaecol. 1999; 106: 954–959.
14. Doren M., Rubig A., Coelingh Bennink H. J., Holzgreve W. Differential effects on the androgen status of postmenopausal women treated with tibolone and continuous combined estradiol and norethindrone acetate replacement therapy // Fertil Steril. 2001; 75: 554–559.
15. Davis S. R. The effects of tibolone on mood and libido // Menopause. 2002; 9: 162–170.
16. Palacios S., Menendez C., Jurado R., Castano J. C., Vargas J. C. Changes in sex behaviour after menopause: effects of tibolone // Maturitas. 1995; 22: 155–161.
17. Laan E., van Lunsen R. H. W., Everaerd W. The effects of tibolone on vaginal blood flow, sexual desire and arousability in postmenopausal women // Climacteric. 2001; 4: 28–41.
18. Nathorst-Boos J., Hammar M. Effect on sexual life–a comparison between tibolone and a continuous estradiol-norethisterone acetate regimen // Maturitas. 1997; 26: 15–20.
19. Castelo-Branco C., Vicente J., Figueras F. et al. Comparative effects of estrogens plus androgens and tibolone on bone, lipid pattern and sexuality in postmenopausal women // Maturitas. 2000; 34: 161–168.
20. Genazzani A. R., Petraglia F., Facchinetti F. et al. Effects of Org OD 14 on pituitary and peripheral-endorphin in castrated rats and in postmenopausalwomen // Maturitas. 1987; 1: 35–48.
21. Egarter Ch., Huber J., Leikermoser R. et al. Tibolone versus conjugated estrogens and sequential progestogen in the treatment of climacteric complaints // Maturitas. 1996; 23: 55–62.
22. Meeuwsen I. B., Samson M. M., Duursma S. A., Verhaar H. J. The influence of tibolone on quality of life in postmenopausal women // Maturitas. 2002; 41: 35–43.
23. Roux C., Pelissier C., Fechtenbaum J., Loiseau-Peres S., Benhamou C. L. Randomized, double-blind, 2-year comparison of tibolone with 17-estradiol and norethindrone acetate in preventing postmenopausal bone loss // Osteoporosis Int. 2002; 13: 241–248.
24. Lippuner K., Haenggi W., Birkhauser M. H., Casez J.-P., Jaeger P. Prevention of postmenopausal bone loss using tibolone or conventional peroral or transdermal hormone replacement therapy with 17-oestradiol and dydrogesterone // J Bone Min Res. 1997; 12: 806–812.
25. Rymer J., Robinson J., Fogelman I. Ten years of treatment with tibolone 2.5 mg daily: effects on bone loss in postmenopausal women // Climacteric. 2002; 5: 390–398.
26. Berning B., Kuijk C. V., Kuiper J. W., Coelingh Bennink H. J. T., Kicovic P. M., Fauser B. C. J. M. Effects of two doses of tibolone on trabecular and cortical bone loss in early postmenopausal women: a two-year randomized, placebo-controlled study // Bone. 1996; 19: 395–399.
27. Bjarnason N. H., Bjarnason K., Haarbo J., Rosenquist C., Christiansen C. Tibolone: prevention of bone loss in late postmenopausal women // J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 2419–2422.
28. Pavlov P. W., Ginsburg J., Kicovic P. M., van der Schaaf D. B., Prelevic G., Coelingh Bennink H. J. T. Double-blind, placebo controlled study of the effects of tibolone on bone mineral density in postmenopausal osteoporotic women with and without previous fractures // Gynecol Endocrinol. 1999; 13: 230–237.
29. Lundstrom E., Christow A., Svane G. et al. Effects of tibolone and a continuous combined HRT regimen on mammographic breast density // Am J Obstet Gynecol. 2002; 186: 717–722.
30. Palomba S., Di Carlo C., Morelli M. et al. Effect of tibolone on breast symptoms resulting from postmenopausal hormone replacement therapy // Maturitas. 2003; 45: 267–273.
31. Valdivia I., Campodonico I., Tapia A. et al. Effects of tibolone and continuous combined hormone therapy on mammographic breast density and breast histochemical markers in postmenopausal women // Fertil Steril. 2004; 81: 617–623.
32. Thurfjell E. Breast density and the risk of breast cancer // N Engl J Med. 2002; 347: 866.
33. Chlebowski R. T., Hendrix S. L., Langer R. D. et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: theWomen’s Health Initiative Randomized Trial // J Am Med Assoc. 2003; 289: 3243–3253.
34. Banks E., Reeves G., Beral V. et al. Impact of use of hormone replacement therapy on false positive recall in the NHS breast screening programme: results from the Million Women Study // Br Med J. 2004; 328: 1291–1292.
35. Conner P., ChristowA., Kersemaekerc W. Acomparative study of breast cell proliferation during hormone replacement therapy: effect of tibolone and continuous combined estrogen progestogen therapy // Climacteric. 2004; 7: 50–58.
36. Helmond F. A., Kloosterboer H. J. Safety and tolerability profile of Livial. In: Genazzani AR, editor. Hormone replacement therapy and cancer. The current status of research and practice. Boca Raton: The Parthenon Publishing Group; 2002. P. 252–256.
37. Allen D. S., de Vries C. S., Farmer R. D. T. Pharmaceutical content and regimen of hormone replacement therapy and risk of breast cancer // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2002; 11 (Suppl 1): 296.

А. Л. Тихомиров¹, доктор медицинских наук, профессор
И. Б. Манухин, доктор медицинских наук, профессор
Е. И. Манухина, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Казенашев, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: pacificoff@mail.ru

Содержание

Структурная формула

Русское название

Тиболон

Английское название

Tibolone

Латинское название

Tibolonum (род. Tiboloni)

Химическое название

Брутто формула

C₂₁H₂₈O₂

Фармакологическая группа вещества Тиболон

Нозологическая классификация

Код CAS

5630-53-5

Фармакологическое действие

Фармакология

Применение вещества Тиболон

Менопауза (естественная и хирургическая), остеопороз при эстрогенной недостаточности (профилактика).

Противопоказания

Гиперчувствительность, гормонозависимые опухоли (или подозрение на них), влагалищное кровотечение неясной этиологии, тромбофлебит и тромбоэмболия (в т.ч. в анамнезе), тяжелое нарушение функций печени, сердечно-сосудистая недостаточность, цереброваскулярные расстройства; отосклероз, возникший во время беременности или при лечении стероидами; в период менее 1 года после последней менструации, нелеченная гиперплазия эндометрия, порфирия, беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению

Лейомиома, эндометриоз, гиперплазия эндометрия в анамнезе, почечная недостаточность, нарушение углеводного обмена, гиперхолестеринемия, эпилепсия, мигрень или сильные головные боли, системная красная волчанка, бронхиальная астма.

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Тиболон

Взаимодействие

Усиливает действие антикоагулянтов, повышает потребность в гипогликемических средствах (снижает толерантность к глюкозе). Активность снижается при одновременном применении рифампицина, карбамазепина.

Передозировка

Способ применения и дозы

Внутрь, не разжевывая, по 2,5 мг один раз в день (в одно и то же время суток). Первой принимается таблетка из верхнего, обведенного в рамку ряда, которая помечена днем, соответствующим дню начала приема, последующие — в направлении, указанном стрелкой. Не следует принимать удвоенную дозу для восполнения пропущенной. Улучшение достигается в течение нескольких недель, оптимальный курс лечения 3 мес и более.

Меры предосторожности

Торговые названия с действующим веществом Тиболон

Тиболон: назад в будущее

Статьи

Опубликовано в журнале:

« Климактерий » №2, 2015г. Сметник В.П.

Список сокращений:

17β-HSD – 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы
AUC – площадь под фармакокинетической кривой
Е2 – эстрадиол
NETA – норэтистерона ацетат
CEE – конъюгированный лошадиный эстроген
MPA – медроксипрогестерона ацетат
АГ – артериальная гипертензия
ИМ – инфаркт миокарда
ЛПВП – липопротеиды высокой плотности
МГТ – менопаузальная гормональная терапия
МЖ – молочные железы
МПК – минеральная плотность костной ткани
ОХС – общий холестерин
РКИ – рандомизированное клиническое исследование
СД – сахарный диабет
ЭПТ – эстроген-прогестагенная терапия
ЭТ – эстрогенная терапия

В истории создания и клинического применения тиболона* можно выделить три важных исторических периода.

I период (1964–1989 гг.).
Синтез и уточнение свойств тиболона

Первое успешное клиническое исследование показало удивительные тканеселективные свойства тиболона: профилактика остеопороза и лечение симптомов климактерического синдрома без стимуляции эндометрия. Первоначально в 1964 г. тиболон был создан как производное 19-нортестостерона. В 1988 г. был выделен кристаллический тиболон [1]. В последующем введение 17-альфа-метильной группы дали этому веществу больше эстрогенных свойств, чем прогестагенных [1].

С помощью классических биологических методов оценки препарата фармакологи показали, что это вещество может демонстрировать активность 3 половых стероидных гормонов. Метаболиты тиболона (рис. 1) представлены двумя 3-гидроксиметаболитами, обладающими эстрогенными свойствами и связывающимися с эстрогенными рецепторами. Третий метаболит – дельта-4-изомер тиболона связывается с прогестагенными и андрогенными рецепторами [2].

* Коммерческое название тиболона — ливиал.

Рис. 1. Структура тиболона и его метаболитов

II период (1990–1999 гг.)

Проведены фундаментальные исследования о влиянии тиболона на молочные железы и эндометрий. Установлен локальный метаболизм тиболона в эндометрии. Показано, что прогестагенная активность тиболона и его дельта-4-изомера была подобна натуральному прогестерону. Однако сродство рецепторов прогестерона с тиболоном в эндометрии было очень низким.

Впервые было показано, что тиболон и его метаболиты локально метаболизируются в ткани эндометрия. При этом доминирует дельта-4-изомер, обладающий прогестагенной и андрогенной активностью. Кроме того, дельта-4-изомер стимулирует сульфотрансферазу и ингибирует сульфатазу (рис. 2).

Рис. 2. Тканеселективное действие тиболона в эндометрии

Этим объясняется доминирование атрофических изменений в эндометрии [5]. Что касается молочных желез, то Pasqua-lini J.R. и соавт. убедительно показали, что тиболон и его метаболиты являются очень активными ингибиторами сульфатазы (рис. 3) [6].

Рис. 3. Метаболизм эстрогенов в молочной железе при приеме тиболона

Установлено, что тиболон и его метаболиты оказывают антипролиферативное влияние на молочные железы и не повышают маммографическую плотность [7] в отличие от E2, Е2/ NETA и CEE/MPA, повышающих маммографическую плотность [8].

Проведено сравнительное клиническое исследование тиболона с эстроген-прогестагенной МГТ. Оба препарата оказывали подобное влияние на вазомоторные симптомы, но тиболон лучше влиял на настроение и кровянистые выделения. В этот же период начаты новые клинические исследования. Были проведены первые двойные-слепые плацебо-контролируемые исследования [3,4], которые позволили прийти к следующим заключениям:

• 2,5 мг тиболона ингибирует овуляцию у фертильных женщин и тормозит выделение гонадотропинов у постменопаузальных женщин;
• у постменопаузальных женщин тиболон не оказывает стимулирующего влияния на эндометрий, через 2 года лечения не было случаев гиперплазии эндометрия;
• тиболон оказывает избирательное воздействие на плотность костной ткани и ослабляет вазомоторные симптомы.

В РКИ сравнительное изучение эффективности тиболона и Е2 2 мг/NETA 1 мг через 1, 3, 6 и 12 мес. у 100 женщин показало, что на фоне тиболона количество кровянистых выделений снизилось значительнее, чем на фоне Е2/NETA, и не было отмечено утолщения эндометрия. На фоне тиболона повышался уровень свободного тестостерона, что не отмечено в группе Е2/NETA. Улучшение настроения и повышение сексуальности объяснялось повышением уровня свободного тестостерона [9].

III период (с 2000 г. по настоящее время)

Результаты многочисленных больших РКИ показали дозозависимое влияние тиболона на симптомы климактерического синдрома, на кости, молочные железы и ЦНС. Тканеспецифический эффект тиболона позволяет представить тиболон как тканеселективный регулятор эстрогенной активности (STEAR) [10–12].

Влияние тиболона и его метаболитов на молочные железы опосредовано уменьшением воздействия на них эстрадиола вследствие блокады ферментов, участвующих в его синтезе при одновременной активации ферментов, способствующих образованию неактивных форм эстрадиола. Тиболон также стимулирует активность сульфотрансферазы, что способствует перерождению активных эстрогенов в неактивные, может блокировать сульфотазу и 17β-HSD-I, участвующих в синтезе активных форм эстрогенов.

В исследовании Nijland E.A. и соавт. была представлена сравнительная частота кровянистых выделений и масталгий при использовании тиболона 2,5 мг и Е2/NETA у постменопаузальных женщин с сексуальной дисфункцией. В исследовании приняли участие 403 женщины (средний возраст 56 лет). Вагинальные кровянистые выделения были отмечены у 11% женщин, принимавших Е2/ NETA, в отличие от тиболона, на фоне которого кровянистых выделений не было. Симптомы нагрубания молочных желез чаще обнаруживались в группе E2/NETA, чем на фоне тиболона (11% vs 4%). Все пациентки, принимавшие тиболон, закончили исследование, в то время как в группе Е2/NETA лечение было отменено у 8% женщин. На фоне тиболона было отмечено также более значительное улучшение сексуальной функции [12].

Данные 7 больших РКИ, посвященных изучению тиболона, были опубликованы после публикации консенсуса, предложившего рекомендации по применению тиболона в качестве постменопаузальной терапии в 2005 г. [13]. Эти исследования подтвердили, что тиболон является значительно более эффективным, чем плацебо [14] и таким же эффективным, как низкие дозы непрерывной терапии E2/NETA в отношении уменьшения выраженности вазомоторных симптомов.

Тиболон более выраженно улучшал сексуальное влечение по сравнению с E2/NETA и показал тенденцию к более значительному улучшению сексуальной функции [15]. Случаи влагалищных кровотечений и чувствительности/болезненности молочных желез встречались значительно реже на фоне приема тиболона, чем на фоне терапии E2/NETA или CEE/ MPA. Данные исследования конечных точек, включавших гистологию эндометрия и молочных желез на фоне терапии тиболоном в течение 2 лет в дозах 1,25 и 2,5 мг/сут без случаев гиперплазии эндометрия или рака в группе любой дозы [16]. Общее количество постменопаузальных пациенток составило 3240 (средний возраст – 54,4 года),в первой группе принимали тиболон (1,25 и 2,5 мг/сут), а во второй группе – CEE/MPA (0,625 и 2,5 мг/сут). После обработки данных авторы пришли к следующим выводам:

• тиболон не стимулирует эндометрий;
• не требует дополнительного приема гестагенов;
• частота аменореи высокая;
• частота кровянистых выделений из половых путей на фоне тиболона ниже, чем на фоне эстроген-прогестагенной терапии;
• стандартный контроль за состоянием эндометрия не требуется.

В исследовании LIFT, посвященном изучению остеопороза, приняли участие 4538 женщин, средний возраст 68 лет (60–80 лет), пост менопауза > 15 лет; участники принимали 2 дозы тиболона (1,25 и 2,5 мг/сут). В обеих дозах тиболон увеличивал минеральную плотность поясничных и тазовых костей в значительно большей степени, чем плацебо у женщин с остеопорозом или без него, как и доза 1,25 мг/сут по сравнению с ралоксифе-ном в исследовании среди пожилых женщин с остео пенией (средний возраст 66 лет). Более низкая доза тиболона также снижала риск вертебральных и невертебральных переломов у пожилых женщин с остеопорозом (средний возраст 68,3 года) [17].

Повышенный риск инсульта, который еще более увеличивается с возрастом, наблюдался на фоне лечения тиболоном по сравнению с плацебо в исследовании LIFT [17]. Однако различия в абсолютном риске между группами лечения не были статистически значимыми, исследуемую популяцию составляли пациенты пожилого возраста (60–85 лет), и не наблюдалось никакого увеличения риска венозной тромбоэмболии. По сравнению с вышеуказанным исследованием риск развития инсульта не наблюдался в исследовании THEBES (средний возраст 54,4 года) и в исследовании Renoux C. и соавт. (средний возраст 70,3 года) [18], хотя число женщин, получавших тиболон, в последнем исследовании было небольшим. Исследователи, проводившие исследование LIFT, пришли к выводу, что тиболон не следует использовать женщинам пожилого возраста (>60 лет) или пациенткам, имеющим серьезные факторы риска развития инсульта, такие как АГ, курение, СД и фибрилляция предсердий [17].

В исследовании LIFT тиболон по сравнению с плацебо уменьшал риск развития РМЖ у женщин пожилого возраста, не имевших РМЖ в анамнезе [17].

Клиническое исследование LIBERATE было проведено с целью определения возможности назначения тиболона женщинам с РМЖ в анамнезе для облегчения симптомов менопаузы без увеличения риска их рецидива. Однако в данном исследовании был показан значительно более высокий риск рецидива РМЖ в группе тиболона по сравнению с группой плацебо, несмотря на тот факт, что большинство пациентов в исследуемой популяции получали адъювантную системную терапию. При включении в исследование пациентов из исследуемых популяций 66% получали тамоксифен, а 6% – ингибиторы ароматазы. Применение ингибиторов ароматазы увеличилось в ходе клинического исследования, и на момент завершения исследования около 80% получали адъювантную эндокринную терапию [14]. Анализы подгрупп позволили предположить, что негативное влияние тиболона у пациентов, получавших ингибиторы ароматазы, было более тяжелым, чем у пациентов, получавших тамоксифен, когда активация эстрогенных рецепторов эстрогенными метаболитами тиболона предотвращается за счет молекул гидрокси-тамоксифена с высоким сродством.

Исследователи пришли к выводу, что расхождения между этими данными и результатами исследования LIFT возникли потому, что обе исследуемые популяции различались во многих отношениях, включая гормональные факторы риска развития РМЖ, и потому что влияние тиболона на здоровые ткани МЖ, весьма вероятно, отличается от влияния на раковые клетки, так как тиболон может оказывать эстрогенное влияние на скрытые, «дремлющие» метастазы РМЖ. Согласно данным клинического исследования LIBERATE, тиболон противопоказан женщинам с установленным и предполагаемым РМЖ или при наличии РМЖ в анамнезе.

Исследование OPAL было посвящено изучению влияния тиболона на профилактику остеопороза и атеросклероза сонных артерий. Участники данного исследования были рандомизированы для получения тиболона, CEE/MPAи плацебо. Тиболон снижал уровень ОХС и ЛПВП в большей степени, чем плацебо, в то время как CEE/MPA увеличивал уровень ЛПВП [19]. Среднее увеличение толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМС), которое связано с риском развития ССЗ, было аналогичным при лечении тиболоном и CEE/MPA и более выраженным по сравнению с плацебо. Тем не менее, наблюдались несоответствия в данных по ТКИМС между европейской и американской когортами в этом исследовании [20]. Был сделан вывод о том, что ни один из препаратов не показал отрицательного или положительного влияния на развитие атеросклероза [19, 20]. В 5-летнем национальном когортном исследовании в Дании не было выявлено увеличения риска развития ИМ на фоне лечения тиболоном [21].

Согласно данным Я.З. Зайдиевой [25], прием тиболона способствует уменьшению толщины эндометрия. Показатели толщины маточного «эха» на фоне лечения тиболоном в течение 1 года снизились c 0,34 см (0,1–0,5) до 0,2 см (0,1–0,3). По данным гистологического исследования эндометрия установлено, что частота атрофии увеличилась с 72% (фон) до 91%, определение нефункционирующего эндометрия увеличилось с 15 до 3%. Случаев пролиферации и гиперплазии эндометрия выявлено не было.

С учетом клинических исследований азиатских женщин было опубликовано «Согласованное заявление по применению тиболона» в «Обновленных рекомендациях по применению тиболона у жительниц азиатских стран» (табл. 1).

Таблица 1
Согласованное заявление по применению тиболона и уровни подтверждающих доказательств [22]

Болдыревой Н.В. было установлено положительное влияние тиболона на увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника (рис. 4) и в шейке бедра (рис. 5) [26]. В проведенном нами исследовании изучалось влияние тиболона на молочные железы, препарат принимался в течение 1 года. По данным исследования отмечалось положительное влияние тиболона на фиброзно-кистозную болезнь (рис. 6) [27].

Рис. 4. Динамика МПК в поясничных позвонках на фоне тиболона
в течение 1 года у женщин в постменопаузе

Рис. 5. Динамика МПК в проксимальном отделе бедра на фоне тиболона
в течение 1 года у женщин в постменопаузе

Рис. 6. Пациентка Г. И. П., 41 год

Известно, что на фоне МГТ могут наблюдаться мастодиния/масталгия и повышение маммографической плотности у 20–30% женщин, которые после 3 мес. приема уменьшаются или исчезают. Однако у части женщин на фоне длительной МГТ сохранялась масталгия/мастодиния, что может рассматриваться как своеобразный клинический маркер нарастания доброкачественных диффузных изменений молочных желез.

Наш собственный опыт перехода с эстрогенгестагенной МГТ на тиболон у подобных пациентов позволял добиться существенной положительной динамики в состоянии молочных желез. По данным маммографии отмечено нарастание инволюции, переход фиброзно-кистозной мастопатии в фиброзно-жировую инволюцию и уменьшение объема железистой ткани у 89% пациенток, что клинически сопровождалось значительным уменьшением субъективных ощущений [28].

Особенно выраженный положительный эффект отмечен у женщин после оварэктомии и со сниженным либидо (рис. 7).

Рис. 7. Влияние Тиболона на сексуальную функцию женщин в постменопаузе

Таким образом, имеющиеся клинические данные указывают на то, что женщины могут получить положительный эффект от перехода с МГТ на тиболон, если на фоне МГТ отмечались следующие симптомы:
1) усиление боли в молочных железах, несмотря на коррекцию дозы МГТ;
2) повышение плотности молочных желез, что привело к нечитабельности маммограмм;
3) низкое половое влечение;
4) расстройство настроения;
5) постоянные кровотечения (без каких-либо существующих гистопатологических причин).

В последние годы в России зарегистрирован дженерик оригинального препарата тиболона – ледибон (2,5 мг, Zentiva, Чехия). Препарат прошел полный цикл доклинических и клинических исследований. Патент и эксклюзивные права находились под защитой в течение 20 лет.

Препарат-дженерик – это лекарственный препарат, срок действия патентной защиты на который уже закончился, и он не является исключительной собственностью фармацевтической компании, которая его разработала или владела первой лицензией на его продажу. Копии – лекарственные препараты, которые представлены на рынках стран со слабой или отсутствующей патентной защитой химических молекул, а отсюда – активных ингредиентов лекарственных средств [29].

Дженерик содержит то же активное лекарственное вещество (активную субстанцию), что и оригинальный (патентованный) препарат, но отличается от него вспомогательными веществами (неактивными ингредиентами, наполнителями, консервантами, красителями и др.). Чтобы доказать, что дженерик такой же, как оригинальный препарат, необходимо доказать его эквивалентность.

Рис. 8. Сопоставление концентрации 3α-гидрокситиболона
при однократном приеме Ледибона 2,5 мг vs Ливиала 2,5 мг

Рис. 9. Сопоставление концентрации 3β-гидрокситиболона при однократном приеме Ледибона 2,5 мг vs Ливиала 2,5 мг

Существует несколько разновидностей эквивалентности: фармацевтическая, биологическая и терапевтическая. Фармацевтическая эквивалентность – эквивалентность, при которой лекарственные препараты содержат одинаковые активные ингридиенты в одинаковой лекарственной форме, предназначены для одного способа введения и являются идентичными по силе действия или концентрации (активных веществ) [30].

Биологическая эквивалентность – эквивалентность, при которой лекарственные препараты имеют сравнимую биодоступность при исследовании в сходных экспериментальных условиях [30]. Терапевтическая эквивалентность – эквивалентность, при которой лекарственные препараты имеют одинаковую эффективность и безопасность [31]. Препарат считается биоэквивалентным оригинальному, если 90% средней AUC вещества входит в диапазон от 80 до 125% от средней AUC оригинального препарата [из правил регистрации дженериков GMP].

Изучение биоэквивалентности препарата Тиболон (Ледибон 2,5 мг vs Ливиал 2,5 мг)

В исследование, проведенное в Чехии в 2005 г., были включены женщины от 18 до 70 лет с естественной или хирургической постменопаузой. Изучалась концентрация 3α- и 3β-гидрокситиболона в плазме крови.

Исследование подтвердило биоэквивалентность ледибона (дженерик) и тиболона (оригинальный препарат) на основе оценки количества основных метаболитов. 90% средней AUC вещества входит в диапазон от 80 до 125% от средней AUC оригинального препарата. Необходимо продолжать накапливать данные о терапевтической эффективности.

Тиболон зарегистрирован в России в 1990 г., и клинический опыт применения его соответствует 25 годам. Применяется в 91 стране по основному показанию – лечение климактерических симптомов и в 55 странах – для профилактики остеопороза. В 2008 г. согласно международной анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств (ВОЗ) тиболон переведен из группы G03D (прогестагенов) в группу G03CX (другие эстрогены). В 2005 г. в журнале Maturitas (51: 21–28) были опубликованы «Клинические рекомендации по применению тиболона». В 2010 г. в журнале Climacteric (4: 317–324) опубликованы «Клинические рекомендации по применению тиболона в странах Азии».

В последних клинических рекомендациях Международной ассоциации по менопаузе (2013) тиболон рекомендуется как средство профилактики и лечения постменопаузального остеопороза.

Заключение

Назначение тиболона (ледибон) предпочтительнее у женщин в постменопаузе, которые отмечают масталгию, нагрубание молочных желез, увеличение маммографической плотности и сексуальные проблемы, особенно после оварэктомии.

Противопоказания для терапии тиболоном такие же, как и для ЭПТ/ЭТ. Кроме того, тиболон следует назначать женщинам, не имеющим РМЖ в анамнезе. Пожилым женщинам (>60 лет) тиболон следует применять с осторожностью и он не должен использоваться пациентками, имеющими серьезные факторы риска развития инсульта.

Список литературы

1. Kloosterboer H.J. Historical milestones in the development of tibolone (Livial®) // Climacteric. 2011 Dec; 14 (6): 609– 621.
2. Markiewicz L., Gurpide E. In vitro evaluation of estrogenic, estrogen antagonistic and progestagenic effects of a stero-idal drug (Org OD-14) and its metabolites on human endo-metrium // J Steroid Biochem. 1990 Apr; 35 (5): 535–541.
3. Tax L., Goorissen E.M., Kicovic P.M. Clinical profile of Org OD 14 // Maturitas. 1987; Suppl 1: 3–13.
4. Punnonen R., Liukko P., Cortes-Prieto J. et al. Multicen-tre study of effects of Org OD 14 on endometrium, vaginal cytology and cervical mucus in post-menopausal and oophorectomized women // Maturitas. 1984 Apr; 5 (4): 281–286.
5. Blom M.J., Wassink M.G., De Gooyer M.E. et al. Metabolism of tibolone and its metabolites in uterine and vaginal tissue of rat and human origin // J Steroid Biochem Mol Biol. 2006 Sep; 101 (1): 42–49.
6. Chetrite G., Kloosterboer H.J., Pasqualini J.R. Effect of tibo-lone (Org OD14) and its metabolites on estronesulphatase activity in MCF-7 and T-47D mammary cancer cells // Anticancer Res. 1997 Jan-Feb; 17 (1A): 135–140.
7. Colacurci N., Mele D., De Franciscis P. et al. Effects of ti-bolone on the breast // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1998 Oct; 80 (2): 235–238.
8. Valdivia I., Ortega D. Mammographic density in postmeno-pausal women treated with tibolone, estriol or conventional hormone replacement therapy // Clin Drug Investig. 2000; 20 (2): 101–107.
9. Nathorst-Böös J., Hammar M. Effect on sexual life–a comparison between tibolone and a continuous estradiol-norethisterone acetate regimen // Maturitas. 1997 Jan; 26 (1): 15–20.
10. Kloosterboer H.J. Tissue-selectivity: the mechanism of action of tibolone // Maturitas. 2004 Aug 30; 48 Suppl 1: S30–40.
11. Reed M.J., Kloosterboer H.J. Tibolone: a selective tissue est-rogenic activity regulator (STEAR) // Maturitas. 2004 Aug 30; 48 Suppl 1: S4–6.
12. Nijland E.A., Nathorst-Böös J., Palacios S. et al. Improved bleeding profile and tolerability of tibolone versus trans-dermal E2/NETA treatment in postmenopausal women with female sexual dysfunction // Climacteric. 2009 Apr; 12 (2): 114–121.
13. Kenemans P., Speroff L. Tibolone: clinical recommendations and practical guidelines. A report of the International Tibolone Consensus Group // Maturitas. 2005 May 16; 51 (1): 21–28.
14. Kenemans P., Bundred N.J., Foidart J.M. et al. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomo- tor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial // Lancet Oncol. 2009 Feb; 10 (2): 135–146.
15. Nijland E.A., Weijmar Schultz W.C., Nathorst-Böös J. et al. Tibolone and transdermal E2/NETA for the treatment of female sexual dysfunction in naturally menopausal women: results of a randomized active-controlled trial // J Sex Med. 2008 Mar; 5 (3): 646–656.
16. Archer D.F., Hendrix S., Gallagher J.C. et al. Endometrial effects of tibolone // J Clin Endocrinol Metab. 2007 Mar; 92 (3): 911–918.
17. Cummings S.R., Ettinger B., Delmas P.D. et al. The effects of tibolone in older postmenopausal women // N Engl J Med. 2008 Aug 14; 359 (7): 697–708.
18. Renoux C., Dell’aniello S., Garbe E. et al. Hormone replacement therapy use and the risk of stroke // Maturitas. 2008 Dec 20; 61 (4): 305–309.
19. Bots M.L., Evans G.W., Riley W. et al. The effect of tibolone and continuous combined conjugated equine oestrogens plus medroxyprogesterone acetate on progression of carotid intima-media thickness: the Osteoporosis Prevention and Arterial effects of tiboLone (OPAL) study // Eur Heart J. 2006 Mar; 27 (6): 746–755.
20. Clarkson T.B. Does tibolone exacerbate atherosclerosis? // Eur Heart J. 2006 Mar; 27 (6): 635–637.
21. Løkkegaard E., Andreasen A.H., Jacobsen R.K. et al. Hormone therapy and risk of myocardial infarction: a national register study // Eur Heart J. 2008 Nov; 29 (21): 2660–2668.
22. Huang K.E., Baber R. Asia Pacific Tibolone Consensus Group. Updated clinical recommendations for the use of tibolone in Asian women // Climacteric. 2010 Aug; 13 (4): 317–327.
23. Hammar M.L., van de Weijer P., Franke H.R. et al. Tibolone and low-dose continuous combined hormone treatment: vaginal bleeding pattern, efficacy and tolerability // BJOG. 2007 Dec; 114 (12): 1522–1529.
24. Delmas P.D., Davis S.R., Hensen J., Adami S. et al. Effects of tibolone and raloxifene on bone mineral density in os-teopenic postmenopausal women // Osteoporos Int. 2008 Aug; 19 (8): 1153–1160.
25. Зайдиева Я.З. Гормонопрофилактика и коррекция системных нарушений у женщин в перименопаузе [Текст]: Дис. … докт. мед. наук: 14.00.01 / Зайдиева Янсият Зайдилаевна. М., 1997: 283: ил. Библиогр.: 244–283.
26. Болдырева Н.В. Гормонопрофилактика и терапия постменопаузального остеопороза [Текст]: Дис. … канд. мед. наук: 14.00.01 / Болдырева Наталья Владимировна. М., 1998: 143: ил. Библиогр.: 129–143.
27. Новикова О.В. Состояние органов репродуктивной системы при длительном использовании заместительной гормонотерапии у женщин в постменопаузе [Текст]: Дис. … канд. мед. наук: 14.00.01 / Новикова Ольга Валерьевна. М., 2002: 213: ил. Библиогр.: 189–213.
28. Медицина климактерия / Под ред. В.П. Сметник. Ярославль: Литера, 2006: 290–348.
29. Policy Relating to Generic Medicines in the OECD. Final report for the European Commission. NERA, S.J. Berwin&Co, YRCR Ltd., December, 1998.
30. FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000.
31. Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. МЗ РФ, 2001.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)