Тикагрелор инструкция по применению и для чего он предназначен

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества
ТИКАГРЕЛОР

В комбинации с ацетилсалициловой кислотой: для профилактики атеротромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъема сегмента ST или инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST), включая пациентов, получавших лекарственную терапию, и пациентов, подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству или аортокоронарному шунтированию; для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен 1 год и более назад) и высоким риском атеротромботических осложнений; для профилактики атеротромботических осложнений у пациентов в возрасте 50 лет и старше с ИБС и сахарным диабетом 2 типа, без инфаркта миокарда и/или инсульта в анамнезе, перенесших чрескожное коронарное вмешательство.

Режим дозирования

Принимают внутрь. Режим дозирования устанавливают в зависимости от показаний.

Побочное действие

Противопоказания к применению

Активное патологическое кровотечение; внутричерепное кровоизлияние в анамнезе; тяжелая печеночная недостаточность; совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром); возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к тикагрелору.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение тикагрелола при беременности и в период лактации.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью следует назначать пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью.

Применение у детей

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Действующим веществом лекарственного препарата является тикагрелор, который относится к антиагрегантным веществам (веществам, предотвращающим свертывание крови).

Препарат Тикагрелор в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (также является антиагрегантным препаратом) следует применять только у взрослых. Вам назначен данный препарат, потому что:

• вы перенесли сердечный приступ (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), или

• у вас диагностирована нестабильная стенокардия (сжимающая или давящая боль в груди, которую нельзя контролировать).

Препарат Тикагрелор снижает вероятность повторного сердечного приступа, инсульта или смерти, связанной с сердечно-сосудистым заболеванием.

Препарат Тикагрелор воздействует на клетки, называемые «кровяными пластинками» (или тромбоцитами). Эти очень маленькие клетки крови способствуют остановке кровотечения, образуя скопления и закрывая повреждения кровеносных сосудов.

Однако тромбоциты также могут образовывать сгустки внутри пораженных кровеносных сосудов сердца и головного мозга. Это может быть очень опасно, потому что:

• сгусток может полностью перекрыть кровоснабжение, что может вызвать сердечный приступ (инфаркт миокарда) или инсульт, или

• сгусток может частично перекрыть кровеносные сосуды сердца, что снижает приток крови к сердцу и может вызвать боль в груди, продолжающуюся некоторое время (так называемая «нестабильная стенокардия»).

Препарат Тикагрелор помогает предотвратить агрегацию тромбоцитов и снижает вероятность образования тромба, уменьшающего кровоток.

• Если вам менее 18 лет.

• Если у вас аллергия на тикагрелор или любой из компонентов препарата, перечисленных в разделе «Состав» листка-вкладыша.

• Если у вас в настоящий момент кровотечение.

• Если у вас был инсульт, вызванный кровоизлиянием в головной мозг.

• Если у вас тяжелое заболевание печени.

• Если вы принимаете любой из перечисленных ниже лекарственных препаратов:

— кетоконазол (используется для лечения грибковых инфекций);

— кларитромицин (используется для лечения бактериальной инфекции);

— нефазодон (антидепрессант);

— ритонавир и атазанавир (используется для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа).

Не принимайте препарат Тикагрелор, если к вам относится что-либо из вышеперечисленного. Если вы не уверены, что вышеперечисленное имеет к вам отношение, посоветуйтесь с лечащим врачом, прежде чем принимать данный препарат.

Перед применением препарата проконсультируйтесь с лечащим врачом:

• Если у вас повышенный риск кровотечения из-за:

— недавней серьезной травмы;

— недавно перенесенной операции (включая лечение у стоматолога);

— наличия у вас заболевания, влияющего на свертываемость крови;

— недавнего желудочного или кишечного кровотечения (например, при язве желудка или полипах толстой кишки).

• Если вам предстоит операция (включая лечение у стоматолога), при приеме препарата Тикагрелор следует учитывать повышенный риск кровотечения. Ваш врач может предупредить вас о необходимости прекращения приема данного препарата за 5 дней до операции.

• Если у вас частота сердечных сокращений ниже нормы (обычно ниже 60 ударов в минуту) и не установлен кардиостимулятор (устройство, регулирующее частоту сокращений сердца).

• Если у вас астма, одышка или другие проблемы с легкими.

• Если у вас были проблемы с печенью или ранее вы перенесли какое-либо заболевание, которое могло повлиять на функции печени.

• Если ваш анализ крови показал повышенный уровень мочевой кислоты.

Если что-либо из вышеперечисленного относится к вам (или вы не уверены, что относится), проконсультируйтесь с лечащим врачом или работником аптеки, прежде чем принимать препарат Тикагрелор.

Если вы применяете препарат Тикагрелор и гепарин:

• Ваш врач может назначить проведение анализа крови для диагностики редкого заболевания тромбоцитов, вызванного гепарином (гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)). Сообщите лечащему врачу, если вы применяете препарат Тикагрелор и гепарин, поскольку тикагрелор может оказать влияние на результат диагностического теста.

Дети и подростки

Препарат Тикагрелор не рекомендуется детям и подросткам до 18 лет.

Сообщите лечащему врачу, если вы принимаете, недавно принимали или планируете принимать любые другие препараты. Это относится и к препаратам, отпускаемым без рецепта врача. Тикагрелор может влиять на действие некоторых лекарственных препаратов, а некоторые лекарственные препараты, в свою очередь, могут оказывать влияние на Тикагрелор.

Сообщите лечащему врачу, если вы принимаете какие-либо из перечисленных ниже лекарственных препаратов:

• более 40 мг симвастатина или ловастатина в день (препараты, используемые для снижения высокого уровня холестерина);

• рифампицин (антибиотик);

• фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал (используются для контроля эпилептических припадков);

• дигоксин (используется для лечения сердечной недостаточности);

• циклоспорин (используется для снижения иммунитета);

• хинидин и дилтиазем (используются для лечения нарушений сердечного ритма);

• бета-блокаторы и верапамил (используются для лечения высокого артериального давления);

• морфин и другие опиоиды (используются для лечения сильной боли). Также сообщите лечащему врачу, если вы принимаете какие-либо из указанных ниже лекарственных препаратов, повышающих риск кровотечения:

• «оральные антикоагулянты», часто называемые «разжижителями крови», в том числе варфарин;

• нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые часто принимают в качестве обезболивающих, такие как ибупрофен и напроксен;

• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), принимаемые в качестве антидепрессантов, такие как пароксетин, сертралин и циталопрам;

• другие лекарственные препараты, такие как кетоконазол (используется для лечения грибковых инфекций), кларитромицин (используется для лечения бактериальных инфекций), нефазодон (антидепрессант), ритонавир и атазанавир (используется для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа), цизаприд (используется для лечения изжоги), алкалоиды спорыньи (используются для лечения мигрени и головных болей).

Также сообщите своему врачу, что вы принимаете препарат Тикагрелор, если врач планирует назначить вам фибринолитики, часто называемые «растворителями сгустков», например стрептокиназу или альтеплазу. Совместное применение данных препаратов может привести к повышению риска кровотечения.

Не рекомендуется применять препарат Тикагрелор, если вы беременны, думаете, что беременны, или пытаетесь забеременеть. Женщинам следует использовать соответствующие меры контрацепции, чтобы избежать беременности при приеме данного препарата.

Если вы кормите грудью, перед началом применения препарата Тикагрелор проконсультируйтесь с лечащим врачом. Ваш врач обсудит с вами риски применения препарата Тикагрелор в это время.

Если вы беременны или кормите грудью, подозреваете, что беременны, или пытаетесь забеременеть, перед приемом препарата Тикагрелор проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Препарат Тикагрелор не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Если вы чувствуете головокружение во время приема данного препарата, будьте осторожны при вождении автомобиля или использовании механизмов.

Всегда принимайте данный препарат в полном соответствии с листком-вкладышем или с рекомендациями лечащего врача или работника аптеки. При появлении сомнений проконсультируйтесь с врачом или работником аптеки.

Рекомендуемая доза

Сердечный приступ (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), нестабильная стенокардия

Стартовая доза — две таблетки дозировкой 90 мг одновременно (нагрузочная доза 180 мг). Эту дозу обычно вводят в больнице.

Обычная доза — одна таблетка дозировкой 90 мг два раза в день в течение 12 месяцев, если ваш врач не назначит вам иной режим дозирования.

Принимайте данный препарат каждый день примерно в одно и то же время (например, одну таблетку утром и одну вечером).

Сердечный приступ более года назад

Обычная доза — одна таблетка 60 мг два раза в день. Продолжайте принимать препарат Тикагрелор в течение периода времени, указанного лечащим врачом.

Принимайте данный препарат каждый день примерно в одно и то же время (например, одну таблетку утром и одну вечером).

Тикагрелор принимают вместе с другими препаратами, предотвращающими свертывание крови.

Ваш врач, в дополнение к Тикагрелору, порекомендует вам принимать ацетилсалициловую кислоту, также предназначенную для предотвращения свертывания крови. Лечащий врач укажет вам необходимую дозу ацетилсалициловой кислоты (обычно от 75 до 150 мг в день).

Способ применения

• Вы можете принимать препарат Тикагрелор независимо от времени приема пищи.

Если у вас есть проблемы с глотанием таблетки

Если вы не можете проглотить таблетку, ее можно измельчить и смешать с водой следующим образом:

• измельчите таблетку в мелкий порошок;

• засыпьте порошок в пол стакана воды;

• перемешайте и немедленно выпейте;

• чтобы убедиться, что препарат не остался на стенках стакана, промойте его еще половиной стакана воды и выпейте.

Если вы находитесь в больнице, вам могут ввести измельченную таблетку препарата Тикагрелор, смешанную с небольшим количеством воды, через назогастральный зонд.

Если вы приняли препарата Тикагрелор больше, чем следовало

Если вы превысили дозу препарата Тикагрелор, немедленно обратитесь к врачу или в лечебное учреждение. Возьмите с собой аптечку. У вас возможен повышенный риск кровотечения.

Если вы забыли принять препарат Тикагрелор

Если вы пропустили прием препарата Тикагрелор, вы должны принять сле­дующую дозу (только одну таблетку) в намеченное время.

Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную.

Если вы прекратили прием препарата Тикагрелор

Не прекращайте прием препарата, не проконсультировавшись с врачом. Принимайте препарат Тикагрелор регулярно и до тех пор, пока его назначает врач. Отмена препарата может увеличить риск повторного сердечного приступа или инсульта, а также смерти от сердечно-сосудистого заболевания.

Если у вас возникают дополнительные вопросы по применению препарата Тикагрелор, обратитесь к лечащему врачу или работнику аптеки.

Подобно всем лекарственным препаратам, Тикагрелор может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. При приеме данного препарата могут возникнуть указанные ниже нежелательные реакции.

Препарат Тикагрелор влияет на свертываемость крови, поэтому большинство нежелательных реакций связано с кровотечением. Кровотечение может возникнуть в любой части тела. Некоторые из них являются обычным явлением (например, кровоподтеки и носовые кровотечения). Сильное кровотечение случается редко, но может быть опасным для жизни.

Немедленно обратитесь к врачу, если вы заметили у себя какую-либо из указанных ниже нежелательных реакций — вам может потребоваться срочная медицинская помощь:

• Кровоизлияние в мозг или внутричерепное кровоизлияние является редкой нежелательной реакцией и может вызывать такие симптомы инсульта, как:

— внезапное онемение или слабость руки, ноги или лица, в особенности только на одной стороне тела;

— внезапная спутанность сознания, трудности с речью или пониманием других;

— внезапное затруднение при ходьбе или потеря равновесия или координации;

— внезапное головокружение или сильная головная боль без известной причины.

• Признаки кровотечения, такие как:

— сильное кровотечение, которое вы не можете контролировать;

— неожиданное кровотечение или кровотечение, которое продолжается длительное время;

— моча розового, красного или коричневого цвета;

— рвотная масса содержит красную кровь или выглядит как «кофейная гуща»;

— стул красного или черного цвета (похож на деготь);

— мокрота со сгустками крови.

• Потеря сознания (обморок):

— временная потеря сознания из-за внезапного падения притока крови к мозгу (часто).

• Проблемы со свертыванием крови, называемые тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП), такие как:

— лихорадка и пурпурные пятна (пурпура) на коже или во рту, с пожелтением кожи или глаз (желтуха) или без него, необъяснимая сильная усталость или спутанность сознания.

Проконсультируйтесь с лечащим врачом, если вы заметили какую-либо из указанных ниже нежелательных реакций:

• Одышка является очень частой нежелательной реакцией. Она может быть связана с имеющимся у вас заболеванием сердца или другой причиной, а также может являться нежелательным эффектом препарата Тикагрелор. Одышка, связанная с применением препарата Тикагрелор, обычно легкая и характеризуется как внезапная, неожиданная нехватка воздуха, обычно возникающая в состоянии покоя, может появиться в первые недели терапии и затем, как правило, исчезает. Если одышка усиливается или длится долгое время, сообщите об этом лечащему врачу. Ваш врач примет решение о целесообразности продолжения ле­чения препаратом Тикагрелор.

Другие возможные нежелательные реакции

Очень часто (могут возникать у более чем 1 человека из 10):

• высокий уровень мочевой кислоты в крови (по результатам анализов);

• кровотечение, вызванное заболеваниями крови.

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10):

• кровоподтеки, синяки;

• головная боль;

• головокружение или вертиго;

• диарея, расстройство пищеварения, тошнота, запор;

• сыпь, зуд;

• сильная боль и припухлость в суставах — это признаки подагры;

• головокружение или потемнение в глазах — это признаки низкого артериального давления;

• кровотечение из носа;

• кровотечение после операции или пореза (например, во время бритья) и раны более сильное, чем обычно;

• желудочное кровотечение (язва);

• кровоточивость десен;

• кровотечение из органов дыхания.

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100):

• аллергические реакции — сыпь, зуд, отек лица или губ/языка могут быть признаками аллергической реакции;

• спутанность сознания;

• нарушение зрения, вызванное кровоизлиянием в глаз;

• вагинальное кровотечение, более сильное или происходящее в другое время по сравнению с обычным (менструальным) кровотечением;

• кровоизлияние в мышцы, вызывающее болезненный отек;

• кровоизлияние в ухо;

• внутреннее кровотечение, которое может вызвать головокружение или плохое самочувствие.

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у вас возникают какие-либо нежелательные реакции проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Храните препарат в недоступном и невидном для детей месте.

Храните препарат при температуре не выше 25°C.

2 года.

Не применяйте препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Датой истечения срока годности является последний день месяца, указанного на упаковке.

Каждая таблетка препарата Тикагрелор содержит:

действующее вещество: тикагрелор 60 мг или 90 мг;

вспомогательные вещества:

ядро таблетки:

кальция гидрофосфат, натрия крахмалгликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, маннит;

оболочка таблетки Тикагрелор 60 мг: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), полидекстроза, тальк, полиэтиленгликоль 3350, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172);

оболочка таблетки Тикагрелор 90 мг: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), полидекстроза, тальк, полиэтиленгликоль 3350, железа оксид желтый (Е172).

Тикагрелор, 60 мг, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Тикагрелор, 90 мг, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из двухслойной прозрачной пленки (ПВХ/ПВДХ) и фольги алюминиевой. По три или шесть контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

По рецепту

Держатель регистрационного удостоверения и производитель
ООО «АмантисМед»
Республика Беларусь, 223141, г. Логойск, ул. Минская 2и
тел/факс: (+375 1774) 25 286
e-mail: office@amantismed.by

Дата согласования: 30.12.2019

Особые отметки:

• Фотографии упаковок
• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Фотографии упаковок

Фармакологическое действие

Механизм действия

Препарат Брилинта^® содержит в своем составе тикагрелор, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов, который является пероральным, селективным и обратимым антагонистом P2Y₁₂-рецепторов прямого действия и предотвращает АДФ-опосредованную активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но его взаимодействие с P2Y₁₂-рецептором тромбоцитов предотвращает АДФ-индуцированную трансдукцию сигналов. Так как тромбоциты участвуют в инициировании и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, было показано, что ингибирование функции тромбоцитов уменьшает риск развития сердечно-сосудистых явлений, таких как сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт.

Тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, повышая локальные концентрации эндогенного аденозина путем ингибирования эндогенного равновесного нуклеозидного транспортера типа 1 (ENT-1).

Аденозин образуется локально в местах гипоксии и повреждения тканей путем высвобождения из АТФ и АДФ. Поскольку расщепление аденозина в сущности ограничивается внутриклеточным пространством, ингибирование ENT-1 тикагрелором продлевает T_1/2 аденозина и, тем самым, увеличивает его локальную внеклеточную концентрацию, усиливая локальный аденозиновый ответ. Тикагрелор не имеет клинически значимого прямого влияния на аденозиновые рецепторы (A₁, A_2A, А_2B, А₃) и не метаболизируется до аденозина. Аденозин обладает несколькими эффектами, которые включают в себя вазодилатацию, кардиопротекцию, ингибирование агрегации тромбоцитов, модуляцию воспаления и возникновение одышки, которые могут влиять на клинический профиль тикагрелора.

Было показано, что у здоровых добровольцев и пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) тикагрелор усиливал следующие эффекты аденозина: вазодилатацию (оцениваемую как увеличение коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС), ингибирование функции тромбоцитов (in vitro в цельной крови человека) и одышку. Тем не менее связь повышенных локальных концентраций аденозина с клиническими исходами (например, показатели заболеваемости и смертности) не доказана.

Начало действия

У пациентов со стабильным течением ИБС на фоне применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) тикагрелор начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0,5 ч после приема нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2–4 ч после приема препарата и поддерживается в течение 2–8 ч. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 ч после приема препарата.

Конец действия

При планировании аортокоронарного шунтирования (АКШ) риск кровотечений возрастает, если прием тикагрелора прекращают менее, чем за 96 ч до процедуры.

Данные о переходе с одного препарата на другой

Переход с клопидогрела 75 мг один раз в сутки на препарат Брилинта^® 90 мг два раза в сутки приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26,4%, а изменение терапии с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24,5%. Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического эффекта (см. «Способ применения и дозы»).

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая эффективность препарата Брилинта^® подтверждается результатами двух исследований фазы 3.

Исследование PLATO (ОКС). В исследовании PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — Ингибирование тромбоцитов и исходы у пациентов) участвовало 18624 пациента, у которых за последние 24 ч развились симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и которые лечились консервативно, или посредством чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), или АКШ. В этом исследовании на фоне ежедневной терапии АСК тикагрелор 90 мг дважды в сутки сравнивался с клопидогрелом 75 мг/сут в отношении эффективности в предупреждении развития комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта за счет влияния на частоту сердечно-сосудистых смертей и инфарктов миокарда. Нагрузочная доза составляла 300 мг клопидогрела (доза 600 мг также допускалась при проведении ЧКВ) или 180 мг тикагрелора.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе). Исследование PEGASUS TIMI-54 с участием 21162 пациентов проводилось для оценки профилактики атеротромботических осложнений при применении тикагрелора в двух дозах (90 мг 2 раза в сутки или 60 мг 2 раза в сутки) в комбинации с низкой дозой АСК (75–150 мг) по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и дополнительными факторами риска развития атеротромбоза. В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с инфарктом миокарда в анамнезе (в течение 1–3 лет до рандомизации) и с как минимум одним из следующих факторов риска развития атеротромбоза: возраст ≥65 лет, сахарный диабет, требующий лекарственной терапии, второй предшествующий инфаркт миокарда, подтвержденное многососудистое поражение коронарных артерий или хроническое нарушение функции почек нетерминальной стадии.

Препарат Брилинта^® 60 мг 2 раза в сутки и 90 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК был эффективен в предотвращении атеротромботических осложнений (комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта), с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение всего периода исследования, что приводило к снижению относительного риска (СОР) на 16% и снижению абсолютного риска (САР) на 1,27% при применении тикагрелора 60 мг и снижению СОР на 15% и САР на 1,19% при применении тикагрелора 90 мг. При сопоставимой эффективности тикагрелора 90 и 60 мг лучшие переносимость и профиль безопасности в отношении риска развития кровотечения и одышки показал тикагрелор 60 мг. В связи с чем для предотвращения атеротромботических осложнений (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда и инсульт) у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен 1 год назад и более) и высоким риском развития атеротромботических осложнений рекомендуется препарат Брилинта^® 60 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК. Препарат Брилинта^® 60 мг 2 раза в сутки существенно снижал первичную комбинированную конечную точку сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта, со снижением каждого ее компонента: СОР сердечно-сосудистой смерти на 17%, СОР инфаркта миокарда на 16% и СОР инсульта на 25%.

Тикагрелор 60 мг в комбинации с АСК снижал число смертей от сердечно-сосудистых причин и смертей от всех причин, хотя статистическая значимость не была достигнута. СОР комбинированной конечной точки с 1-го до 360-го дня (СОР 17%) и с 361-го дня и далее (СОР 16%) было сопоставимым с поддержанием эффекта терапии в течение исследования длительностью до 48 мес (медиана 33 мес), тем самым показывая, что терапию тикагрелором можно продолжать, пока у пациента сохраняется высокий риск развития атеротромботических осложнений (см. «Способ применения и дозы»).

Эффективность препарата Брилинта^® 60 мг 2 раза в сутки была продемонстрирована у различных подгрупп пациентов, независимо от массы тела, пола, анамнеза, региона, и не зависит от применения других сердечно-сосудистых средств, включая гиполипидемические препараты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ (иАПФ), АРА-II, БКК, нитраты и ингибиторы протонной помпы (см. «Взаимодействие»).

Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, и экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.

Абсорбция. Тикагрелор быстро абсорбируется с медианой T_max примерно 1,5 ч. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро с медианой T_max примерно 2,5 ч. После приема натощак тикагрелора в дозе 90 мг С_maх составляет 529 нг/мл и AUC — 3451 нг·ч/мл. Соотношение C_max и AUC метаболита к тикагрелору — 0,28 и 0,42 соответственно. Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора и снижению на 22% C_max активного метаболита, но не влияет на C_max тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость, поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от приема пищи. Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевой воде, принятой внутрь или введенной в желудок через назогастральный зонд, биоэквивалентен тикагрелору, принятому внутрь в виде таблеток препарата Брилинта^® (AUC и C_max тикагрелора и активного метаболита в диапазоне 80–125%). В случае приема суспензии первоначальная экспозиция (через 0,5 и 1 ч после приема) была выше, чем при приеме тикагрелора в виде таблеток препарата Брилинта^®, но в дальнейшем (от 2 до 48 ч) профиль концентраций был практически одинаковым.

Распределение. V_ss тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и активный метаболит активно связываются с белками плазмы крови (>99%).

Биотрансформация. CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, их взаимодействия с другими субстратами CYP3A варьируют от активации до ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторами P-gp.

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с P2Y₁₂ рецептором АДФ тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30–40% от экспозиции тикагрелора.

Выведение. Основной путь выведения тикагрелора — через печеночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднем выделяется примерно 84% радиоактивности (57,8% — с фекалиями, 26,5% — с мочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний T_1/2 тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8,5 ч соответственно.

Особые популяции пациентов

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) с ОКС отмечена более высокая экспозиция тикагрелора (C_max и AUC примерно на 25% выше) и активного метаболита по сравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. «Способ применения и дозы»).

Дети. Не проводилась оценка тикагрелора у детей (см. «Противопоказания»).

Пол. У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек. Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже, а его активного метаболита примерно на 17% выше у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени. C_max и AUC тикагрелора были на 12 и 23% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами, однако влияние препарата Брилинта^® на ИАТ было сопоставимым в обеих группах. Не требуется коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, и отсутствует информация о параметрах фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (см. «Противопоказания», «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Этнические группы. Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у пациентов-европеоидов. Биодоступность тикагрелора была на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы, а в исследованиях клинической фармакологии экспозиция (C_max и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40% (20% после коррекции на массу тела) выше, чем у европеоидов. Экспозиция у пациентов-испанцев или латиноамериканцев была схожей с таковой у европеоидов.

повышенная чувствительность к тикагрелору или любому вспомогательному веществу препарата;

активное патологическое кровотечение;

внутричерепное кровоизлияние в анамнезе;

нарушение функции печени тяжелой степени;

совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром);

детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности применения у данной группы пациентов).

С осторожностью: предрасположенность пациентов к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, нарушением функции печени средней степени тяжести, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением); пациенты с сопутствующей терапией препаратами, повышающими риск развития кровотечений (т.е. НПВП, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики), в течение 24 ч до приема препарата Брилинта^®; пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе с предшествующим ишемическим инсультом при длительности терапии более одного года; пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести; пациенты с риском развития брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора с синдромом слабости синусного узла, AV-блокадой 2-й или 3-й степени; обмороком, связанным с брадикардией) (см. «Особые указания»); совместное применение с препаратами, способными вызвать брадикардию (см. «Взаимодействие»); пациенты с бронхиальной астмой и/или хронической обструктивной болезнью легких в анамнезе; совместное применение тикагрелора и высокой поддерживающей дозы АСК (более 300 мг); совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами Р-gp и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, верапамил и хинидин) (см. «Взаимодействие»); совместное применение СИОЗС (например, пароксетин, сертралин и циталопрам) с тикагрелором (см. «Взаимодействие»); совместное применение дигоксина и препарата Брилинта^® (рекомендован тщательный клинический и лабораторный мониторинг ЧСС, при наличии клинических показаний — также ЭКГ и мониторинг концентрации дигоксина в крови); совместное применение препарата Брилинта^® с препаратами, влияющими на гемостаз (см. «Взаимодействие»).

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующие методы контрацепции, чтобы избежать беременности во время терапии препаратом Брилинта^®.

Данные о применении тикагрелора у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных тикагрелор вызывал незначительное снижение прибавки массы тела у самок, снижение жизнеспособности новорожденного животного и его массы тела, замедление роста. Препарат Брилинта^® не рекомендован во время беременности.

Доступные фармакодинамические, токсикологические данные у животных показали, что тикагрелор и его активные метаболиты выделяются с молоком. Не может быть исключен риск для новорожденного/младенца. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии препаратом Брилинта^® необходимо принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Фертильность. Тикагрелор не оказывал влияния на фертильность самцов и самок животных.

Внутрь, вне зависимости от приема пищи. Для пациентов с затруднением глотания таблетку препарата Брилинта^® 60 мг следует измельчить до состояния мелкого порошка, размешать в половине стакана питьевой воды и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной половиной стакана питьевой воды и выпить полученную суспензию. Суспензию можно также вводить через назогастральный зонд (СН8 или большего размера). После введения суспензии необходимо промыть назогастральный зонд водой для того, чтобы доза препарата полностью попала в желудок пациента.

Пациентам с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен 1 год назад и более) не требуется нагрузочная доза препарата Брилинта^®, рекомендуемая доза — 60 мг 2 раза в сутки. Рекомендуется длительная терапия препаратом Брилинта^®, кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата (см. «Фармакодинамика»). Опыт применения препарата Брилинта^® 60 мг свыше 3 лет у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе отсутствует. Пациенты, принимающие препарат Брилинта^®, должны ежедневно принимать низкую поддерживающую дозу АСК (75–150 мг), если отсутствуют специфические противопоказания.

Пациенты могут начать терапию препаратом Брилинта^® 60 мг 2 раза в сутки через один год после инфаркта миокарда, независимо от предшествовавшей антиагрегантной терапии и наличия перерывов в терапии. Пациенты, начавшие прием препарата Брилинта^® 90 мг 2 раза в сутки в период острого состояния, через 1 год могут продолжить терапию препаратом Брилинта^® 60 мг 2 раза в сутки без перерывов. Перед началом применения препарата Брилинта^® (в комбинации с АСК) пациенты должны прекратить текущую антиагрегантную терапию. При переводе пациентов на препарат Брилинта^® первую дозу следует назначить через 24 ч после приема последней дозы другого антиагрегантного препарата. Преждевременная отмена любой антиагрегантной терапии, включая препарат Брилинта^®, может повысить риск сердечно-сосудистой смерти или инфаркта миокарда в результате основного заболевания. Необходимо избегать преждевременного прекращения приема препарата. Также следует избегать перерывов в терапии. Пациент, пропустивший прием препарата Брилинта^®, должен принять только 1 табл. 60 мг (следующая доза) в намеченное время.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Не требуется коррекция дозы (см. «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек (см. «Фармакокинетика»). Доступной информации о лечении пациентов на гемодиализе нет, поэтому препарат Брилинта^® этим пациентам не рекомендован.

Нарушение функции печени. Не проводились исследования препарата Брилинта^® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, применение препарата у этих пациентов противопоказано (см. «Противопоказания»). Информация о терапии пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести ограничена. Не требуется коррекция дозы препарата пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени (см. «Фармакокинетика», «Особые указания»).

Дети. Безопасность и эффективность препарата Брилинта^® у детей младше 18 лет по одобренному у взрослых показанию не установлены (см. «Противопоказания»).

Краткий обзор профиля безопасности

Профиль безопасности препарата Брилинта^® оценивали в двух исследованиях фазы 3 (PLATO и PEGASUS), включавших более 39000 пациентов (см. «Фармакодинамика»). Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в этих клинических исследованиях. В исследовании PLATO пациенты, получавшие препарат Брилинта^®, чаще прекращали терапию из-за развития нежелательных явлений, чем пациенты, получавшие клопидогрел (7,4 по сравнению с 5,4%).

В исследовании PEGASUS частота прекращения лечения из-за развития нежелательных явлений была выше при приеме препарата Брилинта^®, чем при монотерапии АСК (16,1% в группе тикагрелора 60 мг + АСК по сравнению с 8,5% в группе монотерапии АСК).

Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями у пациентов, принимавших тикагрелор, были кровотечения и одышка (см. «Особые указания»). Список нежелательных реакций представлен в виде таблицы. Нежелательные реакции из клинических исследований препарата Брилинта^® изложены по классу систем органов и частоте развития и перечислены в порядке убывания серьезности. Частота развития нежелательных реакций определяется с использованием следующих условных обозначений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) очень редко (<1/10000); неуточненной частоты (невозможно оценить по полученным данным).

Таблица

Нежелательные реакции по частоте развития и классу систем органов, отмечавшиеся в клинических исследованиях фазы 3 PLATO и PEGASUS

^a Например кровотечение из опухоли мочевого пузыря, опухоли желудка, опухоли толстой кишки.

^b Например повышенная тенденция к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез.

^c Отмечено при постмаркетинговом применении.

^d Приведена частота отклонений лабораторных показателей (повышение концентрации мочевой кислоты выше ВГН от исходного значения, которое было в пределах нормы или менее НГН. Повышение концентрации креатинина >50% от исходного значения), а не частота сообщений о нежелательных явлениях.

^e Например конъюнктивальное, ретинальное, интраокулярное кровоизлияние.

^f Например эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье.

^g Например гингивальное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

^h Например экхимоз, кожная геморрагия, петехия.

ⁱ Например гемартроз, кровоизлияние в мышцу.

^j Например гематурия, геморрагический цистит.

^k Например вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузное кровотечение.

^l Например ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

Описание некоторых нежелательных реакций

Кровотечение

В исследованиях PLATO и PEGASUS использовались следующие определения кровотечения:

— большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по определению PLATO: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца; или с гиповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующие применения вазоконстрикторов/инотропных препаратов или проведения оперативного вмешательства, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации Hb более, чем на 50 г/л, или трансфузией 4 или более единиц эритроцитов.

— большое иное кровотечение по определению PLATO: вызывающее существенную недееспособность пациента, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации Hb на 30–50 г/л, или трансфузией 2–3 ЕД эритроцитов.

— малое кровотечение по определению PLATO: требует медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения.

— большое кровотечение по определению TIMI: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или клинически явные признаки кровотечения, связанного со снижением концентрации Hb на 50 г/л или более, или если данные о Hb отсутствуют, то снижение гематокрита на 15%.

— большое иное кровотечение по определению TIMI: не летальное, не внутричерепное большое кровотечение.

— малое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации Hb на 30–50 г/л.

— кровотечение, требующее медицинского вмешательства, по определению TIMI: требует медицинского вмешательства или приводит к госпитализации или неотложному обследованию.

— летальное кровотечение: приводит к смерти пациента в течение 7 дней.

Данные о случаях кровотечений в исследовании PLATO (оценка по Каплан-Мейер (%) к 12-му мес)

Брилинта^® и клопидогрел не различались по частоте больших кровотечений в целом по критериям PLATO (11,6 и 11,2% соответственно), летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO (5,8% в обеих группах). Однако частота совокупности больших и малых кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора (16,1%) по сравнению с клопидогрелом (14,6%; р=0,0084). Отмечено несколько случаев летального кровотечения: 20 (0,2% пациентов) в группе тикагрелора и 23 (0,3% пациентов) в группе клопидогрела.

Возраст, пол, масса тела, этническая принадлежность, географический регион, сопутствующие заболевания, сопутствующая терапия, анамнез, включая предшествующий инсульт и транзиторную ишемическую атаку, не влияли на частоту больших кровотечений в целом и несвязанных с процедурами по критериям PLATO. Не было выявлено групп с повышенным риском развития кровотечений.

Кровотечение, связанное с АКШ: В исследовании PLATO у 42% пациентов из 1584 (12% из когорты), подвергнутых АКШ, развивались большие летальные/угрожающие жизни кровотечения без различий в обеих группах лечения. Летальное кровотечение, связанное с АКШ, отмечалось у 6 пациентов в каждой группе лечения (см. «Особые указания»).

Кровотечение, не связанное с АКШ, и кровотечение, не связанное с процедурами: Брилинта^® и клопидогрел не отличались по частоте случаев большого летального/угрожающего жизни кровотечения, не связанного с АКШ по критериям PLATO, но при применении тикагрелора чаще развивались большие кровотечения в целом по критериям PLATO (4,5% по сравнению с 3,8%; р=0,0264). Если удалить случаи развития кровотечений, связанных с процедурами, в группе тикагрелора отмечалось больше кровотечений (3,1%), чем в группе клопидогрела (2,3%; р=0,0058). Прекращение лечения вследствие кровотечений, не связанных с процедурами, было более частым на фоне тикагрелора (2,9%) по сравнению с клопидогрелом (1,2%; p<0,001).

Внутричерепное кровоизлияние: В группе тикагрелора развивалось больше внутричерепных кровоизлияний, не связанных с процедурами (n=27 кровоизлияний у 26 пациентов, 0,3%), чем в группе клопидогрела (n=14 кровоизлияний, 0,2%), из которых 11 кровоизлияний на тикагрелоре и 1 на клопидогреле были летальными. Однако не было значимых различий по общему числу летальных кровотечений. Процент внутричерепных кровоизлияний был низким в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.

Данные о случаях кровотечений в исследовании PEGASUS (оценка по Каплан-Мейер (%) на 36-й мес)

В исследовании PEGASUS большие кровотечения по определению TIMI при применении препарата Брилинта^® 60 мг 2 раза в сутки возникали чаще (2,3%), чем при монотерапии АСК (1,1%). Не наблюдалось повышения риска развития летальных кровотечений, а только незначительное увеличение частоты внутричерепного кровоизлияния (0,6%) по сравнению с монотерапией АСК (0,5%). Отмечено несколько случаев летальных кровотечений: 11 (0,3%) в группе препарата Брилинта^® 60 мг и 12 (0,3%) в группе монотерапии АСК. Повышенный риск развития больших кровотечений по определению TIMI при применении препарата Брилинта^® 60 мг был обусловлен главным образом более высокой частотой других больших кровотечений по определению TIMI за счет явлений со стороны ЖКТ.

На фоне применения препарата Брилинта^® 60 мг отмечено повышение частоты больших или малых кровотечений по определению TIMI (3,4% при применении препарата Брилинта^® 60 мг по сравнению с 1,4% при монотерапии АСК), больших кровотечений по определению PLATO (3,5 по сравнению с 1,4%) и больших или малых кровотечений по определению PLATO (15,2 по сравнению с 6,2%). Прекращение лечения вследствие кровотечений было более частым при приеме препарата Брилинта^® 60 мг, чем при монотерапии АСК (6,2 и 1,5% соответственно). Большинство этих кровотечений были менее тяжелыми (классифицировали как кровотечения, требующие медицинского вмешательства, по определению TIMI), например носовое кровотечение, кровоподтек, гематомы.

Профиль большого кровотечения по определению TIMI, большого или малого кровотечения по определению TIMI и большого кровотечения по определению PLATO у препарата Брилинта^® 60 мг был сопоставим в нескольких заранее определенных подгруппах (например, в зависимости от возраста, пола, массы тела, расы, географического региона, сопутствующих заболеваний, сопутствующей терапии и истории болезни).

Внутричерепное кровоизлияние: спонтанное внутричерепное кровоизлияние отмечали со схожей частотой при применении препарата Брилинта^® 60 мг и монотерапии АСК (n=13 кровоизлияний, 0,2% в обеих группах лечения). Частота внутричерепного кровоизлияния вследствие травмы и процедуры была немного выше при применении препарата Брилинта^® 60 мг (n=15 кровоизлияний, 0,2%) по сравнению с монотерапией АСК (n=10 кровоизлияний, 0,1%). Отмечено 6 летальных внутричерепных кровоизлияний при приеме препарата Брилинта^® 60 мг и 5 — при монотерапии АСК. Частота внутричерепного кровоизлияния была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.

Одышка

В исследовании PLATO нежелательные явления в виде одышки развивались у 13,8% пациентов, получавших тикагрелор 90 мг 2 раза в сутки, и у 7,8% пациентов, принимавших клопидогрел 75 мг 1 раз в сутки. Большинство явлений одышки были от слабых до умеренных по своей интенсивности и часто разрешались без отмены проводимой терапии. Обычно одышка развивалась в начале терапии и у 87% пациентов представляла собой однократный эпизод. Одышка в виде серьезного нежелательного явления отмечалась у 0,7% пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,4% пациентов, принимавших клопидогрел.

Пациенты, у которых отмечали развитие одышки, были более пожилыми и зачастую исходно с одышкой, застойной сердечной недостаточностью, ХОБЛ или бронхиальной астмой. Данные исследования PLATO не свидетельствуют о том, что более высокая частота развития одышки на фоне препарата Брилинта^® связана с развитием нового или ухудшением имеющегося заболевания сердца или легких. Препарат Брилинта^® не влияет на показатели функции внешнего дыхания (см. «Особые указания»).

В исследовании PEGASUS одышка отмечалась у 14,2% пациентов, принимавших препарат Брилинта^® 60 мг 2 раза в сутки, и у 5,5% пациентов на монотерапии АСК. Как и в исследовании PLATO, большинство случаев одышки были от слабых до умеренных по своей интенсивности (см. «Особые указания»).

Тикагрелор главным образом является субстратом изофермента CYP3A4 и слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-gp и слабым ингибитором P-gp и может увеличивать экспозицию субстратов P-gp.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Брилинта^®

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4

Ингибиторы CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4. Совместное применение кетоконазола с тикагрелором увеличивает C_max и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. C_max и AUC активного метаболита понижаются на 89 и 56% соответственно. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такие же эффекты, поэтому совместное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с препаратом Брилинта^® противопоказано (см. «Противопоказания»).

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает C_max тикагрелора на 69%, a AUC в 2,7 раза, снижает C_max активного метаболита на 38%, a на AUC не влияет. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) будут оказывать схожие эффекты, и их также можно назначать одновременно с препаратом Брилинта^®.

Индукторы CYP3A4

Совместное применение рифампицина с тикагрелором снижает C_max и AUC тикагрелора на 73 и 86% соответственно. C_max активного метаболита не меняется, a AUC понижается на 46%. Другие индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), по-видимому, также будут снижать экспозицию тикагрелора. Совместное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может уменьшать экспозицию и эффективность тикагрелора, поэтому следует избегать их совместного применения с препаратом Брилинта^®.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)

Совместное применение циклоспорина (600 мг) с тикагрелором увеличивает C_max и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза, соответственно. При этом отмечается увеличение AUC активного метаболита на 32% и снижение C_max на 15% в присутствии циклоспорина. Нет данных о совместном применении тикагрелора с другими мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамил и хинидин), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если нельзя избежать их совместного применения, оно должно осуществляться с осторожностью.

Другие ЛС

По результатам исследований фармакологических взаимодействий, сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов. В случае наличия клинических показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, они должны применяться с осторожностью в комбинации с тикагрелором.

При ежедневном употреблении больших объемов грейпфрутового сока (по 200 мл 3 раза в день) было отмечено 2-кратное увеличение экспозиции тикагрелора. Ожидается, что такое увеличение экспозиции тикагрелора не имеет клинического значения для большинства пациентов.

Влияние препарата Брилинта^® на другие лекарственные препараты

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4

Симвастатин. Сопутствующее применение тикагрелора и симвастатина повышает C_max и AUC симвастатина на 81 и 56% соответственно, и увеличивает C_max и AUC симвастатиновой кислоты на 64 и 52% соответственно при этом в некоторых случаях эти показатели повышаются в 2–3 раза. Совместное применение симвастатина в дозе выше 40 мг/сут с тикагрелором может приводить к развитию побочных эффектов симвастатина, и необходимо оценить соотношение потенциального риска и пользы. Симвастатин не влиял на плазменную концентрацию тикагрелора. Схожее влияние тикагрелор может оказывать на ловастатин. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозе свыше 40 мг.

Аторвастатин. Сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает C_max и AUC аторвастатиновой кислоты на 23 и 36% соответственно. Подобное увеличение значений AUC и C_max наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Это повышение признано клинически незначимым.

Схожее влияние на другие статины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4, не может быть исключено. В исследовании PLATO пациенты, получавшие тикагрелор, принимали различные статины при отсутствии каких-либо опасений относительно безопасности у 93% пациентов, принимавших эту группу препаратов.

Тикагрелор — слабый ингибитор изофермента CYP3A4. Совместное применение тикагрелора и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, т.к. тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.

Субстраты P-gp (включая дигоксин, циклоспорин)

Сопутствующее применение тикагрелора с дигоксином повышало C_max и AUC дигоксина на 75 и 28% соответственно. При совместном приеме с тикагрелором среднее значение C_min дигоксина увеличивалось примерно на 30%, в некоторых индивидуальных случаях в 2 раза. C_max и AUC тикагрелора и его активного метаболита при применении дигоксина не менялись.

Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг (ЧСС, при наличии клинических показаний также ЭКГ и мониторинг концентрации дигоксина в крови) при одновременном применении тикагрелора и P-gp-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, наподобие дигоксина. Не отмечено влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови.

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2C9

Сопутствующее применение тикагрелора и толбутамида не меняло плазменные концентрации ни одного из этих препаратов, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором изофермента CYP2C9, и маловероятно, что он влияет на CYP2C9- опосредованный метаболизм препаратов, подобных варфарину и толбутамиду.

Оральные контрацептивы

Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и тикагрелора.

Лекарственные препараты, способные вызвать брадикардию

В связи с выявлением в основном бессимптомных желудочковых пауз и брадикардии следует с осторожностью принимать препарат Брилинта^® одновременно с ЛС, которые способны вызвать брадикардию (см. «Особые указания»). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых нежелательных явлений при совместном применении с одним или более препаратами, которые могут вызвать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно принимали β-адреноблокаторы, 33% — БКК, дилтиазем и верапамил и 4% — дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях препарат Брилинта^® преимущественно назначался совместно с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами, β-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и АРА в рамках длительного приема для лечения сопутствующих заболеваний, а также с гепарином, низкомолекулярными гепаринами, ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов для в/в введения в рамках краткосрочной терапии. По результатам этих исследований не выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Совместное применение препарата Брилинта^® с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияние на АЧТВ, активированное время свертывания (АВС) и исследование фактора Ха, однако вследствие потенциального ФДВ, требуется соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз. В связи с сообщениями о п/к кровоизлияниях на фоне применения СИОЗС (например, пароксетин, сертралин и циталопрам) рекомендуется соблюдать осторожность при их совместном приеме с тикагрелором, поскольку возможно повышение риска развития кровотечения.

Тикагрелор хорошо переносится в однократной дозе препарата до 900 мг.

Симтомы: в единственном исследовании с увеличением дозы неблагоприятное воздействие на ЖКТ было дозолимитирующим. Другими клинически значимыми нежелательными реакциями, которые могут наблюдаться при передозировке, являются одышка и желудочковые паузы (см. «Побочные действия»). В случае передозировки следует осуществлять наблюдение на предмет этих потенциальных нежелательных реакций с возможным мониторированием ЭКГ.

Лечение: не ожидается, что тикагрелор выводится при гемодиализе (см. «Особые указания»), антидот неизвестен. При передозировке следует проводить симптоматическую терапию в соответствии с локальными стандартами. В связи с ингибированием тромбоцитов увеличение продолжительности кровотечения является предполагаемым фармакологическим действием передозировки препарата Брилинта^®, поэтому при развитии кровотечения необходимо проводить соответствующие поддерживающие мероприятия.

Риск развития кровотечения

При назначении препарата Брилинта^® пациентам с повышенным риском развития кровотечений следует оценить соотношение пользы от профилактики атеротромботических осложнений и риска развития кровотечений. При наличии клинических показаний препарат Брилинта^® должен применяться с осторожностью в следующих ситуациях:

— предрасположенность пациентов к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, нарушением функции печени средней степени тяжести, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением). Применение препарата Брилинта^® противопоказано у пациентов с активным патологическим кровотечением, внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе, нарушением функции печени тяжелой степени (см. «Противопоказания»);

— сопутствующее применение препаратов, которые могут повысить риск развития кровотечения (например, НПВП, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики, принимаемые в течение 24 ч до приема препарата Брилинта^®).

Отсутствуют данные о гемостатической эффективности трансфузий тромбоцитов при применении тикагрелора у пациентов; циркулирующий тикагрелор может ингибировать трансфузированные тромбоциты в крови. Так как при сопутствующем применении препарата Брилинта^® и десмопрессина не уменьшалось стандартизированное время кровотечения, то маловероятно, что десмопрессин будет эффективно купировать клинически значимое кровотечение (см. «Взаимодействие»).

Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или терапия рекомбинантным фактором VIIa могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию тикагрелором.

Хирургические вмешательства

Перед запланированной операцией или началом приема новых препаратов пациенту следует проинформировать врача о том, что он принимает препарат Брилинта^®. В исследовании PLATO у пациентов, подвергающихся АКШ, при применении препарата Брилинта^® было больше кровотечений в сравнении с клопидогрелом при прекращении терапии за один день до хирургического вмешательства, но частота развития больших кровотечений после отмены терапии за 2 или более дней до хирургического вмешательства была схожей в сравнении с клопидогрелом (см. «Побочные действия»). Если пациент подвергается плановой операции и нежелателен антитромботический эффект, то терапию препаратом Брилинта^® следует прекратить за 7 дней до операции (см. «Фармакодинамика»).

Пациенты с предшествующим ишемическим инсультом

Пациенты с ОКС с предшествующим ишемическим инсультом могут принимать препарат Брилинта^® в течение до 12 мес (исследование PLATO).

В исследование PEGASUS не были включены пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе с предшествующим ишемическим инсультом. Поэтому, при отсутствии данных следует с осторожностью проводить терапию длительностью более 1 года.

Пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести

Опыт применения препарата Брилинта^® у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести ограничен, поэтому следует соблюдать осторожность. Применение препарата Брилинта^® противопоказано у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (см. «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с риском развития брадикардии

В связи с выявлением в ранее проведенном клиническом исследовании в основном бессимптомных желудочковых пауз, пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора, у которых диагностирован синдром слабости синусного узла, AV-блокада сердца 2-й или 3-й степени; обморок, связанный с брадикардией) не были включены в основные исследования для оценки безопасности и эффективности тикагрелора. Поэтому в связи с ограниченным клиническим опытом применения препарата у этих пациентов рекомендуется с осторожностью назначать тикагрелор таким пациентам (см. «Фармакодинамика»). Дополнительная предосторожность должна соблюдаться при совместном применении препарата Брилинта^® с препаратами, способными вызвать брадикардию. Однако не отмечалось клинически значимых побочных эффектов при совместном применении с одним или более препаратами, которые могут вызвать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно принимали бета-адреноблокаторы, 33% — БКК, дилтиазем и верапамил и 4% — дигоксин) (см. «Взаимодействие»).

В ходе подисследования PLATO с использованием суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом больше пациентов в острой фазе ОКС имели желудочковые паузы ≥3 с. Повышение числа желудочковых пауз, зарегистрированных с помощью суточного мониторирования по Холтеру, на фоне приема тикагрелора отмечалось чаще у пациентов с ХСН по сравнению с общей популяцией в острой фазе ОКС, но не на первом месяце или по сравнению с клопидогрелом. Паузы у этих пациентов не сопровождались последующими нежелательными клиническими последствиями (включая обмороки и установку кардиостимулятора).

Одышка

Сообщалось о развитии одышки у пациентов, принимавших препарат Брилинта^®. Одышка обычно от слабой до умеренной по своей интенсивности часто проходит без прекращения терапии. У пациентов с бронхиальной астмой/ХОБЛ может быть повышен абсолютный риск развития одышки на фоне приема препарата Брилинта^® (см. «Побочные действия»).

Тикагрелор следует принимать с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм одышки при приеме тикагрелора не выяснен. Если у пациента развился новый эпизод одышки, сохраняется или усилилась одышка во время применения препарата Брилинта^®, то необходимо провести полноценное обследование, и в случае непереносимости прием препарата следует прекратить.

Другие

На основании наблюдаемой в исследовании PLATO взаимосвязи между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелом совместное применение тикагрелора и высокой поддерживающей дозы АСК (более 300 мг) не рекомендуется (см. С осторожностью).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Не проводилось исследований влияния препарата Брилинта^® на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Предполагается, что препарат Брилинта^® не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортом и механизмами. Во время терапии препаратом Брилинта^® сообщалось о головокружении и спутанности сознания. В случае развития данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими механизмами.

АстраЗенека АБ, ПЭТ Мультиперпес, Гартунаваген, Содерталье, 15185, Швеция.

Фасовщик (первичная упаковка), упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка), выпускающий контроль качества. АстраЗенека АБ, ПЭТ Пэкиджинг, Гартунаваген, Содерталье, 15185, Швеция.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение. АстраЗенека АБ, SE-151 85 Содерталье, Швеция.

Дополнительная информация предоставляется по требованию: представительство компании АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания, в Москве и ООО АстраЗенека Фармасьютикалз.

125284, Москва, ул. Беговая, 3, стр. 1.

Тел.: (495) 799-56-99; факс: (495) 799-56-98.

Брилинта — товарный знак, собственность группы компаний АстраЗенека.

Реклама