Верокласт инструкция по применению цена отзывы аналоги

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛСР-006249/10

Торговое наименование препарата

Верокласт

Международное непатентованное наименование

Золедроновая кислота

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

Состав на 1 флакон:

активное вещество: золедроновая кислота в пересчете на безводное вещество — 4,0 мг; вспомогательные вещества: маннитол — 220,0 мг, натрия цитрат — 24,0 мг. вода для инъекций — до 5 мл.

Описание

Прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Костной резорбции ингибитор, бисфосфонат

Код АТХ

M05BA08

Фармакодинамика:

Золедроновая кислота относится к высокоэффективным бисфосфонатам, обладающим избирательным действием на костную ткань. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию кости золедроновая кислота обладает различными противоопухолевыми свойствами, которые могут способствовать достижению общего эффекта при терапии метастатического процесса в костях. В доклинических исследованиях показано, что золедроновая кислота:

— In vivo: ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами, изменяет микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; проявляет антиангиогенную активность.

Подавление костной резорбции клинически сопровождается в том числе выраженным снижением болевых ощущений.

— In vitro: ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цитостатическую и проапоптотическую активность, синергичный цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; анти-адгезивную и анти-инвазивную активность.

У больных раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.

У больных с опухолевой гиперкальциемией действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке крови и выведения кальция с мочой. Среднее время до нормализации концентрации кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87-88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированная по альбумину концентрация кальция сыворотки не менее 2.9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты сывороткенные концентрации быстро увеличиваются, достигая максимальной концентрации в сыворотке крови (С_max) в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% от С_max через 24 ч с дальнейшим длительным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от С_mах до повторной инфузии на 28 день. Связь с белками плазмы — 56%. Не подвергается метаболизму. Отмечается низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови.

Выводится почками в неизмененном виде в 3 этапа: 1 и 2 фазы — быстрое выведение препарата из системного кровотока с периодом полувыведения (Т_1/2) — 0,24 ч и 1,87 ч соответственно, и 3 фаза — длительная, с Т_1/2 — 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 23-55% введенной дозы. Остальное количество препарата связывается с костной тканью, после чего происходит медленное обратное его высвобождение в системный кровоток и выведение почками; с калом выводится менее 3%. Общий сывороткенный клиренс препарата составляет 2,54-7,54 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет площадь под кривой «концентрация-время» (AUC). Почечный клиренс золендроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатинина (КК) и составляет 42-108% от КК, составляющего в среднем 55-113%. У пациентов с тяжелой (КК ≤20 мл/мин) и умеренной почечной недостаточностью (КК от 20 до 50 мл/мин) клиренс золедроновой кислоты составляет 37 и 72% соответственно от значений клиренса препарата у пациентов с КК ≥84 мл/мин.

Показания:

• Гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями.
• Метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь (для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии).

Противопоказания:

• Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам, другим компонентам препарата.
• Исходное тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина ≤30 мл/мин).
• Беременность и период кормления грудью.
• Детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность применения не изучались).

С осторожностью:

При решении вопроса о применении золедроновой кислоты у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек, необходимо оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от введения препарата над возможным риском. 

Осторожность следует соблюдать при применении золедроновой кислоты у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте (при применении других бисфосфонатов отмечались случаи бронхоспазма).

Способ применения и дозы:

Внутривенно капельно, в течение не менее 15 мин.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями

При концентрации скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л максимальная рекомендуемая доза составляет 4 мг.

Перед инфузией необходимо проверить концентрацию креатинина в сыворотке крови. Коррекция режима дозирования у пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью (концентрация сывороточного креатинина <400 мкмоль/д или <4,5 мг/дл) не требуется. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента (введение 0,9 % раствора натрия хлорида до, одновременно или после инфузии препарата). Повторное введение препарата в дозе 4 мг показано в случае ухудшения состояния после отчетливого эффекта (то есть достижения концентрации ионов кальция в сыворотке крови 2,7 ммоль/л и ниже) или в случае рефрактерности к первому введению. Интервал между первым и повторным введением должен быть не менее 1 недели для оценки эффекта.

При необходимости повторного введения золедроновой кислоты концентрацию креатинина сыворотки крови следует определять перед каждой инфузией.

Метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь

Рекомендуемая доза препарата у пациентов без нарушения функции почек (КК>60 мл/мин) составляет 4 мг каждые 3-4 недели.

Доза препарата у пациентов с нарушением функции почек зависит от исходного уровня клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Cockcroft-Gault.

Рекомендуемые дозы у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (значения КК 30-60 мл/мин) приведены ниже.

После начала терапии препаратом Верокласт следует проводить определение концентрации сывороточного креатинина перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить. Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:

— для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (<1,4 мг/дл) — повышение концентрации сывороточного креатинина на 0,5 мг/дл.

— для пациентов с отклонениями исходного значения креатинина (>1,4 мг/дл) — повышение концентрации сывороточного креатинина на 1 мг/дл.

Терапию препаратом возобновляют только после того, как концентрация креатинина достигает значений в пределах 10% от исходной величины, той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Пациентам следует дополнительно к терапии препаратом Верокласт назначить кальций внутрь в дозе 500 мг в сутки и витамин D внутрь в дозе 400 МЕ/сутки.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Перед введением из концентрата готовят раствор для инфузий. Раствор готовят в асептических условиях. Концентрат (содержимое 1 флакона или меньший объем, если требуется) разводят в 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы). Приготовленный раствор желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный сразу раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2-8°С не более, чем 24 ч. Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.

Общее время между разведением концентрата, хранением приготовленного раствора в холодильнике при температуре 2-8°С и окончанием введения препарата не должно превышать 24 ч.

Раствор золедроновой кислоты не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами или с растворами, содержащими кальций или любые другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера лактат. Всегда следует использовать отдельную систему для инфузий.

Побочные эффекты:

Нежелательные реакции, связанные с применением золедроновой кислоты, обычно слабо выражены. Критерии частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко — (≥1/10000, <1/1000), очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны органов кроветворения: часто — анемия, иногда — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; иногда — головокружение, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор, чувство тревоги, расстройства сна; редко — спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит; иногда — нечеткость зрения; очень редко — увеит, эписклерит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, анорексия; иногда — диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: иногда — одышка, кашель.

Со стороны кожи и кожных придатков: иногда — зуд, сыпь (включая эритематозную и макулезную), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — боли в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли; иногда — мышечные судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — выраженное повышение артериального давления; редко — брадикардия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушения функции почек; иногда — острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Со стороны иммунной системы: иногда — реакции повышенной чувствительности; редко — ангионевротический отек.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто — гипофосфатемия; часто — повышение сывороткенных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда — гипомагниемия, гипокалиемия; редко — гиперкалиемия, гипернатриемия.

Местные реакции: боль, раздражение, отечность, образование инфильтрата в месте введения препарата.

Прочие: часто — лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, болезненное состояние, повышение температуры тела), иногда — астения, периферические отеки; боль в грудной клетке, увеличение массы тела.

На фоне терапии золедроновой кислотой в клинической практике отмечались следующие нежелательные явления вне зависимости от наличия причинно-следственной связи с применением препарата:

При лечении пациентов бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой, иногда отмечались случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства).

В очень редких случаях на фоне применения золедроновой кислоты наблюдалось снижение артериального давления, приводящее к обмороку или циркуляторному коллапсу, в основном у пациентов с факторами риска, развитие сонливости, бронхоконстрикции и фибрилляции предсердий.

Передозировка:

Симптомы: При острой передозировке золедроновой кислоты (ограниченные данные) отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, изменения электролитного состава, включая концентрацию кальция, фосфатов и магния в плазме крови.

Лечение: Пациент, получивший дозу препарата, превышающую рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата.

Взаимодействие:

При одновременном применении с золедроновой кислотой других часто применяемых лекарственных средств (противоопухолевых средств, диуретиков, антибиотиков, анальгетиков) каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено.

По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедроновая кислота слабо связывается с белками плазмы и не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку одновременное действие этих препаратов удлиняет период снижения концентрации кальция в сыворотке крови.

Осторожность необходима при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при внутривенном введении бисфосфонатов, таких как золедроновая кислота, в комбинации с талидомидом.

Фармацевтическое взаимодействие

Разведенный раствор золедроновой кислоты нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими ионы кальция (например, раствором Рингера).

Особые указания:

Перед инфузией золедроновой кислоты следует убедиться в адекватной гидратации пациента. При необходимости рекомендуется введение 0,9% раствора натрия хлорида до, параллельно или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После введения золедроновой кислоты необходим постоянный контроль концентрации кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченой гиперкальциемией, как правило, имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у данной категории больных.

При решении вопроса о лечении золедроновой кислотой пациентов с костными метастазами следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2-3 месяца после начала лечения золедроновой кислотой.

Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бисфосфонатов. К факторам риска возникновения подобных осложнений относится дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств, и слишком быстрое введение препарата. Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин, возможность нарушения функции почек сохраняется. Отмечались случаи ухудшения функции ночек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты.

Повышение сывороточных концентраций креатинина также наблюдается у некоторых пациентов при длительном применении золедроновой кислоты в рекомендуемых дозах, хотя менее часто.

Поскольку имеются ограниченные клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, не представляется возможным дать специфические рекомендации для данной категории пациентов.

При решении вопроса о применении золедроновой кислоты у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек, необходимо оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от введения препарата над возможным риском.

Перед каждым введением золедроновой кислоты следует определять концентрацию креатинина в сыворотке. В начале лечения препаратом больных с костными метастазами, имеющих нарушения функции ночек слабой и средней степени выраженности, рекомендуется применять золедроновую кислоту в пониженных дозах. У пациентов, у которых нарушение функции почек появилось во время терапии золедроновой кислотой, можно продолжать терапию препаратом только после того, как концентрация креатинина сыворотки вернется к значениям, которые находятся в пределах 10% от исходной величины.

Описаны случаи остеонекроза челюсти у онкологических больных на фоне лечения бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой. У многих пациентов имели место признаки местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит.

В клинической практике наиболее часто развитие остеонекроза челюсти отмечалось у больных распространенным раком молочной железы и миеломной болезнью, а также при наличии стоматологических заболеваний (после удаления зуба, при заболеваниях пародонта, неудовлетворительной фиксации зубных протезов). Известными факторами риска развития остеонекроза челюсти является онкологическое заболевание, сопутствующее лечение (химиотерапия, лучевая терапия, лечение глюкокортикостероидами), сопутствующие заболевания (анемия, коагулопатия, инфекция, предшествующее заболевание полости рта).

Перед назначением бисфосфонатов пациентам следует провести стоматологическое обследование и выполнить необходимые профилактические процедуры, а также рекомендовать строгое соблюдение гигиены полости рта. Во время лечения этих пациентов следует по возможности избегать стоматологических операций. Нет данных, что прерывание лечения бисфосфонатами до стоматологических вмешательств снижает риск развития остеонекроза челюсти. План лечения конкретного пациента должен основываться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза.

В клинической практике сообщалось о нечастых случаях развития сильной и в некоторых случаях инвалидизирующей боли в костях, суставах и мышцах на фоне применения бисфосфонатов, к которым относится и золедроновая кислота. Указанные симптомы развивались в течение периода от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. После прекращения лечения у большинства пациентов симптомы проходили. У нескольких пациентов симптомы повторялись при возобновлении терапии или назначении другого бисфосфоната.

Эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты в педиатрической практике до настоящего времени не установлены.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Сведения о влиянии золедроновой кислоты на способность управлять транспортными средствами и др. механизмами отсутствуют.

Форма выпуска/дозировка:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 4 мг/5 мл.

Упаковка:

По 5 мл препарата в бесцветных пластиковых флаконах, герметично укупоренных резиновыми пробками с обкаткой колпачками алюминиевыми или алюмо-пластиковыми колпачками. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке из картона. По 50, 80 флаконов с равным количеством инструкций по применению в коробке из картона (для стационаров).

Условия хранения:

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «ЛЭНС-Фарм» (ООО «ЛЭНС-Фарм»), 601125, Владимирская обл., Петушинский район, пос. Вольгинский, корп. 67, корп. 95, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «ЛЭНС-Фарм»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Фармакодинамика

Механизм действия. Антирезорбтивный механизм полностью не ясен, но установлено, что ряд факторов вносят вклад в этот эффект. In vitro ингибирует активность и индуцирует апоптоз остеокластов. Блокирует остеокластическую резорбцию минерализированной костной и хрящевой ткани. Ингибирует повышение активности остеокластов и высвобождение кальция из костной ткани под влиянием стимулирующих факторов, освобождающихся из опухолевых клеток.

В клинических исследованиях у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественным новообразованием (ГКЗ), показано, что однократное введение золедроновой кислоты сопровождется снижением уровня кальция и фосфора в крови и повышением экскреции кальция и фосфора с мочой.

Основным патофизиологическим механизмом развития гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях и костных метастазах является гиперактивация остеокластов, приводящая к повышению костной резорбции. Избыточное высвобождение кальция в кровь вследствие костной резорбции приводит к полиурии и нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта, сопровождающимся прогрессирующей дегидратацией и снижением скорости клубочковой фильтрации. Это, в свою очередь, приводит к увеличению обратного всасывания кальция в почках, еще более усугубляя системную гиперкальциемию и создавая патологический «замкнутый круг». Подавление избыточной резорбции костной ткани и поддержание адекватной гидратации являются необходимыми моментами в лечении пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественным новообразованием.

Пациенты с ГКЗ по преобладающему патофизиологическому механизму могут быть разделены на две группы: пациенты с гуморальной гиперкальциемией и гиперкальциемией вследствие опухолевой инвазии в костную ткань. В случае гуморальной гиперкальциемии активация остеокластов и стимуляция костной резорбции осуществляется такими факторами, как паратиреоидный гормонсвязанный протеин, вырабатываемый опухолевыми клетками и попадающий в системный кровоток. Гуморальная гиперкальциемия, как правило, развивается при сквамозно-клеточных злокачественных новообразованиях легких, головы и шеи или опухолях мочеполовой системы, таких как почечно-клеточная карцинома или рак яичников. У этих пациентов костные метастазы могут отсутствовать или быть минимальными.

При распространенной инвазии опухолевых клеток в костную ткань ими вырабатываются локально действующие вещества, активирующие остеокластическую резорбцию, что также приводит к развитию гиперкальциемии. К новообразованиям, как правило, сопровождающимся локально-опосредованной гиперкальциемией, относятся рак груди и множественная миелома.

Общий показатель уровня кальция в сыворотке крови у пациентов с ГКЗ может не отражать тяжесть гиперкальциемии вследствие сопутствующей гипоальбуминемии. В идеале, для диагностики и лечения гиперкальциемических состояний необходимо определять уровень ионизированного кальция, однако во многих клинических ситуациях это исследование недоступно или выполняется недостаточно быстро. В связи с этим вместо измерения ионизированного кальция часто используется общий показатель уровня кальция с поправкой на уровень альбумина (корректированный сывороточный кальций — КСК), для проведения этих расчетов имеется несколько номограмм.

Клинические исследования при гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Проведено 2 идентичных мультицентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследования с включением 185 пациентов с ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг в виде в/в инфузии в течение 5 мин (n=86) или памидронат 90 мг в виде в/в инфузии в течение 2 ч (N=103).

Показано, что введение золедроновой кислоты 4 мг в виде в/в инфузии в течение 5 мин приводит к повышению риска нефротоксического действия, проявляющегося повышением уровня сывороточного креатинина, вплоть до почечной недостаточности. Показано уменьшение частоты нефротоксического действия и почечной недостаточности при увеличении продолжительности в/в инфузии золедроновой кислоты в дозе 4 мг не менее чем до 15 мин.

Терапевтические группы в исследовании были сбалансированы по возрасту, полу, расовой принадлежности и типу опухоли. Возраст пациентов в исследовании — 33–84 года, 81% составили пациенты европеоидной расы, 15% — негроидной и 4% — других рас; 60% пациентов были мужского пола. Наиболее часто встречались опухоли легких, груди, головы и шеи, почек. В данном исследовании ГКЗ определялась при значении КСК ≥12 мг/дл (3,0 ммоль/л). За первичный показатель эффективности принята доля пациентов, полностью ответивших на терапию, т.е. со снижением КСК до ≤10,8 мг/дл (2,7 ммоль/л) в течение 10 дней после инфузии.

По объединенным данным обоих исследований, в результате первичного анализа выявлено, что к 10-му дню лечения значения КСК нормализовались у 88% пациентов, получавших золедроновую кислоту. В данных исследованиях не выявлено дополнительных преимуществ применения дозы 8 мг золедроновой кислоты по сравнению с 4 мг, но установлено, что риск нефротоксического действия дозы 8 мг был достоверно выше по сравнению с 4 мг.

Вторичные показатели эффективности объединенных исследований ГКЗ включали долю пациентов с нормализацией КСК к 4-му и 7-му дню; время до рецидива гиперкальциемии; продолжительность полного ответа. Время до рецидива гиперкальциемии определялось как продолжительность (в сутках) нормализации сывороточного кальция от момента инфузии до последнего значения КСК<11,6 мг/дл (<2,9 ммоль/л). Для пациентов, у которых не отмечено достаточного ответа на терапию, время до рецидива приравнивалось к 0. Продолжительность полного ответа определялась от момента проявления эффекта до последнего значения КСК<10,8 мг/дл (<2,7 ммоль/л). В исследовании ГКЗ доля пациентов, ответивших на терапию золедроновой кислотой — 45,3% на 4-е сутки и 82,6% на 7-е сутки; время до рецидива гиперкальциемии — 30 сут, а продолжительность полного ответа — 32 сут.

Клинические исследования при множественной миеломе и костных метастазах сóлидных опухолей

Три рандомизированных клинических исследования фазы III включают: контролируемое (памидронат) исследование при раке груди и множественной миеломе (1648 пациентов, получавших золедроновую кислоту 4 или 8 мг каждые 3–4 нед или памидронат 90 мг каждые 3–4 нед), и два плацебо-контролируемых исследования при раке предстательной железы и других сóлидных опухолях (соответственно 643 и 773 пациента, получавших золедроновую кислоту 4 или 8 мг каждые 3 нед или плацебо). Исследование рака предстательной железы потребовало документации о предыдущих костных метастазах и трех последовательных подъемах ПСА в период гормональной терапии. В третье исследование вошли пациенты с костными метастазами сóлидных опухолей, за исключением рака груди и предстательной железы (рак почек, мелко- и немелкоклеточный рак легких, колоректальный рак и др.).

Запланированная продолжительность терапии составляла 12 мес для множественной миеломы и рака груди, 15 мес для рака простаты и 9 мес для других сóлидных опухолей. В исследование дважды вносились поправки, связанные с нефротоксическим действием. Продолжительность инфузии золедроновой кислоты была увеличена с 5 до 15 мин.

В каждом исследовании учитывались следующие негативные события, связанные с костной системой: патологические переломы, радиотерапия на область костей, хирургические вмешательства на костях, сдавление спинного мозга. В исследовании при раке простаты также учитывалось усиление болевого синдрома, приводившее к изменению противоопухолевой терапии. Частота этих событий у пациентов, получавших золедроновую кислоту, в плацебо-контролируемых исследованиях составила 33% (по сравнению с 44% в группе плацебо, р=0,021) при раке простаты и 38% (по сравнению с 44% в группе плацебо, р=0,13) при других сóлидных опухолях.

В исследовании рака груди и множественной миеломы доля пациентов с негативными событиями (костные нарушения) в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту, составила 44%.

Не изучена безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты при лечении гиперкальциемии, обусловленной гиперпаратиреоидизмом или другими, не связанными с опухолью, состояниями.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на репродуктивные функции

Стандартные биологические исследования канцерогенности были проведены на мышах и крысах. Мышам перорально вводились дозы 0,1; 0,5 или 2,0 мг/кг/сут. Во всех группах при дозах, составляющих ≥0,002 в/в дозы 4 мг для человека (расчет на основании сравнения относительной площади поверхности тела), у самцов и самок наблюдалось повышение частоты развития аденомы гардериальных желез (Harderian gland). Крысы получали золедроновую кислоту перорально в дозах 0,1; 0,5 или 2,0 мг/кг/сут. Не отмечено увеличения частоты развития опухолей при дозах, составляющих ≤0,2 от в/в дозы 4 мг для человека (расчет на основании сравнения относительной площади поверхности тела).

Не выявлено генотоксических свойств в тестах на бактериальных культурах, на клетках яичников китайских хомячков и в тесте генных мутаций на клетках китайских хомячков при наличии или отсутствии метаболической активации, а также в микроядерном тесте на крысах in vivo.

Нарушение фертильности. Самкам крыс вводили п/к дозы 0,01; 0,03 или 0,1 мг/кг/сут, начиная за 15 дней до спаривания и на протяжении всего срока гестации. В группе, получавшей высокие дозы (системная доза в 1,2 раза выше системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC), наблюдалось ингибирование овуляции и снижение числа беременных крыс. В группах, получавших средние (соответствует 0,2 системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC) и высокие дозы, отмечено увеличение предимплантационных потерь и снижение числа имплантаций и живых плодов.

Беременность. У самок крыс, получавших п/к дозы 0,01, 0,03 или 0,1 мг/кг/сут, начиная за 15 дней до спаривания и на протяжении всего срока гестации, отмечено повышение числа мертворождений и снижение выживаемости новорожденных в группах, получавших средние и высокие дозы (≥0,2 системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC). В группах с системной экспозицией ≥0,7 системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC, у беременных крыс во время родоразрешения отмечалась токсичность в отношении материнского организма (дискоординация родовой деятельности и гибель в процессе родов). Материнская смертность, возможно, была связана со снижением, под воздействием золедроновой кислоты, мобилизации кальция из костной ткани, что приводило к гипокальциемии в родах. По-видимому, этот эффект характерен для всего класса бифосфонатов.

У беременных крыс, получавших золедроновую кислоту п/к в дозах 0,1; 0,2 или 0,4 мг/кг/сут на протяжении гестации, в группах, получавших средние и высокие дозы (системная экспозиция соответственно в 2,4 и 4,8 раза превышала системную экспозицию у человека после в/в введения в дозе 4 мг, при расчете по AUC), отмечалось неблагоприятное влияние на плод: увеличение пред- и постимплантационных потерь, снижение выживаемости плодов, пороки развития скелета и внутренних органов, внешние аномалии развития плода. Воздействие на костную систему плода в группе, получавшей высокие дозы, проявлялось отсутствием оссификации или недостаточной оссификацией костей, истончением, искривлением или укорочением костей, волнистыми ребрами, укорочением челюсти. Другие побочные явления со стороны плода в группе, получавшей высокие дозы, включали редукцию хрусталика, рудиментарный мозжечок, редукцию или отсутствие долей печени и/или легких, расширенные сосуды, расщелины верхнего неба, отеки. Варианты формирования скелета отмечались также в группе, получавшей низкие дозы (системная экспозиция в 1,2 раза превышала таковую у человека при в/в дозе 4 мг, при расчете по AUC). Проявления токсического воздействия на материнский организм, включавшие снижение массы тела и уменьшение потребления пищи, наблюдались в группе, получавшей высокие дозы, свидетельствуя о достижении максимального уровня экспозиции в данном исследовании.

В исследовании на беременных кроликах, получавших золедроновую кислоту п/к в дозах 0,01; 0,03 или 0,1 мг/кг/сут на протяжении гестации (≤0,5 в/в дозы 4 мг для человека на основании сравнения относительной площади поверхности тела), не отмечено негативного воздействия на плод. Материнская смертность и самопроизвольные выкидыши имели место во всех группах (получавших дозы ≤0,05 в/в дозы 4 мг для человека на основании сравнения относительной площади поверхности тела). Проявления побочного действия на материнский организм были связаны и, возможно, обусловлены лекарственной гипокальциемией.

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике у пациентов с остеопорозом и болезнью Педжета отсутствуют.

Фармакокинетика изучена у 64 больных раком с костными метастазами после однократного и повторных (в течение 28 дней) введений 2, 4, 8 или 16 мг с продолжительностью инфузии 5 или 15 мин.

При в/в введении C_max достигается к концу инфузии, далее следует трехфазное снижение концентрации в плазме: быстрое двухфазное снижение до <1% от C_max через 24 ч c Т_{1/2альфа} — 0,24 ч и Т_1/2бета — 1,87 ч. Терминальная фаза элиминации пролонгирована и отличается очень низкими концентрациями в период 2–28 сут после введения, Т_{1/2гамма} конечной фазы выведения — 146 ч. AUC_0–24 пропорциональна дозе в диапазоне от 2 до 16 мг.

In vitro и ex vivo обладает низким сродством к клеточным элементам человеческой крови. Связывание с белками плазмы крови низкое, доля несвязанной фракции составляет 60–77%.

In vitro не ингибирует цитохром Р450 человека и не подвергается биотрансформации in vivo. В исследованиях на животных менее 3% введенной в/в дозы выводится с фекалиями, остальное количество обнаруживается в моче или связывается с костной тканью.

Выводится почками в неизмененном виде. В среднем 39±16% введенной дозы обнаруживается в моче в течение 24 ч, через 2 сут в моче присутствуют лишь следовые количества. Остальное количество золедроновой кислоты предположительно связывается с костной тканью с последующим медленным обратным высвобождением в системный кровоток, что проявляется длительным периодом низких концентраций в плазме. Почечный клиренс составляет 3,7±2,0 л/ч. Клиренс золедроновой кислоты не зависит от дозы, но коррелирует с Cl креатинина пациента.

В клинических исследованиях увеличение времени инфузии дозы 4 мг с 5 мин до 15 мин приводило к снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии на 34% (с 403±118 нг/мл до 264±86 нг/мл) и к увеличению общей AUC на 10% (378±116 нг·ч/мл по сравнению с 420±218 нг·ч/мл, различия статистически не значимы).

Особые группы пациентов

Фармакокинетика у детей, пациентов с гиперкальциемией и недостаточностью функции печени не изучена.

Фармакокинетика золедроновой кислоты не зависит от возраста (в диапазоне 38–84 года) и расовой принадлежности пациентов.

При исследовании фармакокинетики у 64 больных раком, у пациентов с почечной недостаточностью легкой (N=15) и средней степени (N=11) средние значения AUC были повышены на 15% и 43% соответственно по сравнению с пациентами с неизмененной функцией почек (N=37). Данные о фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) ограничены.

При применении у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественными опухолями и пациентов с метастазами в кости при злокачественных сóлидных опухолях и множественной миеломе

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях

Безопасность золедроновой кислоты была оценена в двух мультицентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследованиях (см. «Фармакология», «Клинические исследования при гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью»).

В эти исследования было включено 185 больных с ГКЗ, которые получали золедроновую кислоту в дозе 4 мг в виде 5-минутной в/в инфузии (n=86) или памидронат в дозе 90 мг в виде 2-часовой в/в инфузии (n=103). Возраст пациентов составлял 33–84 года, 60% пациентов были мужского пола, 81% — представителями европеоидной расы У пациентов были диагностированы наиболее распространенные формы злокачественных новообразований, в т.ч. рак груди, легких, головы и шеи, а также рак почек.

Нефротоксическое действие. В контролируемых клинических испытаниях было показано, что введение золедроновой кислоты в виде 5-минутной в/в инфузии в дозе 4 мг повышает риск почечной токсичности (оцененной по повышению уровня креатинина в сыворотке), которая может прогрессировать до почечной недостаточности. Показано, что риск почечной токсичности и почечной недостаточности снижается при введении той же дозы в виде 15-минутной в/в инфузии.

Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами были лихорадка, тошнота, запор, анемия и одышка.

Ниже приведены побочные явления, зарегистрированные с частотой ≥10% среди 86 пациентов в двух контролируемых мультицентровых исследованиях при ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг. Общая частота побочных эффектов у этих пациентов составила 94,2%.

Со стороны нервной системы и органов чувств: инсомния (15,1%), тревога (14,0%), возбуждение (12,8%), спутанность сознания (12,8%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: анемия (22,1%), гипотензия (10,5%).

Со стороны респираторной системы: одышка (22,1%), кашель (11,6%).

Со стороны органов ЖКТ: тошнота (29,1%), запор (26,7%), диарея (17,4%), абдоминальная боль (16,3%), рвота (14,0%), анорексия (9,3%).

Со стороны обмена веществ: гипофосфатемия (12,8%), гипокалиемия (11,6%), гипомагниемия (10,5%).

Со стороны мочеполовой системы: инфекция мочевыводящих путей (14,0%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях (11,6%).

Прочие: лихорадка (44,2%), прогрессирование опухоли (16,3%), кандидомикоз (11,6%).

Далее приведены побочные явления, зарегистрированные в тех же исследованиях и наблюдавшиеся с частотой ≥5%, но <10%.

Неблагоприятные эффекты перечислены независимо от предполагаемой причинно-следственной связи с исследуемым ЛС: астения, боль в груди, отек ног, мукозит, дисфагия, гранулоцитопения, тромбоцитопения, панцитопения, неспецифическая инфекция, гипокальциемия, обезвоживание, артралгия, головная боль и сонливость.

Реакция острой фазы. Сообщалось о развитии у пациентов в течение трех дней после введения золедроновой кислоты реакции острой фазы с симптомами, включающими лихорадку, слабость, боль в костях и/или артралгию, миалгию, озноб и гриппоподобный синдром; эти симптомы обычно разрешались в течение нескольких дней. Лихорадка — наиболее частый симптом — была отмечена у 44% пациентов.

Локальные реакции в месте введения, такие как покраснение и припухлость, наблюдались нечасто. В большинстве случаев необходимо неспецифическое лечение, и симптомы стихают в течение 24–48 ч. Сообщалось о редких случаях сыпи, зуда или боли в груди после введения золедроновой кислоты. Также как при применении других бифосфонатов, сообщалось о случаях конъюнктивита и гипомагниемии.

В двух клинических исследованиях при ГКЗ отмечены следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг: повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 2,3% пациентов; гипокальциемия (<7 мг/дл) у 1,2%; гипофосфатемия <2 мг/дл у 51,4% и <1 мг/дл — у 1,4%.

Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей

В анализ безопасности были включены пациенты, участвовавшие в основной фазе испытаний и фазе продолжения исследований (см. «Фармакология», «Клинические исследования при множественной миеломе и костных метастазах сóлидных опухолей»). Анализ включал в себя данные 2042 пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг, памидронат 90 мг или плацебо в 3 контролируемых многоцентровых испытаниях при костных метастазах, в т.ч. 969 пациентов, завершивших основную фазу испытаний, и 619 пациентов, которые приняли участие в фазе продолжения испытаний. Только 347 пациентов завершили участие в фазе продолжения испытаний и наблюдение за ними осуществлялось в течение 2-х лет. Средняя продолжительность воздействия при анализе безопасности золедроновой кислоты в дозе 4 мг (основная фаза плюс фаза продолжения испытаний) составляла 12,8 мес для рака молочной железы и множественной миеломы, 10,8 мес для рака простаты, и 4 мес для других сóлидных опухолей.

В трех клинических испытаниях у 1031 пациента с костными метастазами общая частота побочных явлений составила 98%. Ниже представлены побочные эффекты, которые отмечались с частотой ≥10% (в скобках указан процент в группе плацебо — 445 пациентов). Неблагоприятные эффекты перечислены независимо от предполагаемой причинно-следственной связи с исследуемым ЛС.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль — 19% (11%), головокружение (за исключением вертиго) — 18% (13%), инсомния — 16% (16%), парестезия — 15% (8%), депрессия — 14% (11%), гипестезия — 12% (10%), тревога — 11% (8%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия — 33% (28%), нейтропения — 12% (8%), тромбоцитопения — 10% (4%).

Со стороны респираторной системы: одышка — 27% (24%), кашель — 22% (14%), инфекция верхних дыхательных путей — 10% (7%), нарушение дыхания — 7% (10%), боль в горле — 8% (4%).

Со стороны органов ЖКТ: тошнота — 46% (38%), рвота — 32% (27%), запор — 31% (38%), диарея — 24% (18%), абдоминальная боль — 14% (11%), диспепсия — 10% (7%), стоматит — 8% (3%), снижение аппетита — 13% (10%), анорексия — 22% (23%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях — 55% (62%), миалгия — 23% (16%), артралгия — 21% (16%), боль в спине — 15% (9%), боль в конечностях — 14% (11%).

Со стороны кожных покровов: алопеция — 12% (8%), дерматит — 11% (8%).

Прочие: утомляемость — 39% (29%), лихорадка — 32% (20%), слабость — 24% (25%), отеки нижних конечностей — 21% (19%), озноб — 11% (6%), прогрессирование злокачественного новообразования 20% (20%), снижение массы тела — 16% (13%), обезвоживание — 14% (13%), инфекция мочевыводящих путей — 12% (9%).

В контролируемых мультицентровых исследованиях среди пациентов с костными метастазами, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг, отмечены следующие отклонения лабораторных показателей (в скобках указан процент в группе плацебо).

Повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 1% (2%); гипокальциемия <7 мг/дл у <1% (0%) и <6 мг/дл у <1% (<1%); гипофосфатемия <2 мг/дл у 12% (3%) и <1 мг/дл — у <1% (<1%); гипермагниемия >3 мэкв/л — у 2% (2%); гипомагниемия <0,7 мэкв/л — у <1% (0%) пациентов.

Нефротоксическое действие. В исследовании с костными метастазами ухудшение почечных функций определялось как повышение уровня креатинина в сыворотке на 0,5 мг/дл у пациентов с исходно нормальным уровнем креатинина (<1,4 мг/дл) и на 1,0 мг/дл у пациентов с исходно повышенными значениями (≥1,4 мг/дл).

В этих исследованиях частота ухудшения почечных функций у пациентов, получавших золедроновую кислоту 4 мг в виде 15-минутных инфузий, составила при множественной миеломе и раке груди 11% (у пациентов с исходно нормальным и повышенным уровнем креатинина — соответственно 11% и 8%); при сóлидных опухолях — 11% (11% и 9% соответственно); при раке простаты — 17% (15% и 40% соответственно).

В клинических исследованиях, а также в постмаркетинговый период ухудшение функции почек, прогрессирование почечной недостаточности и диализ имели место у больных с нормальной и изначально нарушенной функцией почек, включая пациентов, получавших инфузию в дозе 4 мг в течение 15 мин. Были отдельные случаи, происходящие после начальной дозы золедроновой кислоты.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования золедроновой кислоты при применении у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественными опухолями и пациентов с метастазами в кости при злокачественных сóлидных опухолях и множественной миеломе. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ). Случаи остеонекроза (прежде всего остеонекроз челюсти, но также и другие локализации, включая тазовую кость, бедренную кость и наружный слуховой канал) были зарегистрированы преимущественно у онкологических больных при в/в введении бифосфонатов, в т.ч. золедроновой кислоты. Многие из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды, что также может быть фактором риска развития ОНЧ. Следует с осторожностью применять золедроновую кислоту с ингибиторами ангиогенеза, т.к. при одновременном применении этих ЛС повышается риск ОНЧ. Факты свидетельствуют о том, что бóльшая частота сообщений об ОНЧ отмечалась при таких видах рака, как рак молочной железы и множественная миелома. Большинство зарегистрированных случаев отмечалось у пациентов с онкологическими заболеваниями после инвазивных стоматологических процедур, таких как удаление зуба. Поэтому во время лечения пациенты должны избегать инвазивных стоматологических процедур, если это возможно.

Реакция острой фазы. В пределах трех дней после введения золедроновой кислоты сообщалось о реакции острой фазы с симптомами, включающими лихорадку, слабость, боль в костях и/или артралгию, миалгию, озноб, гриппоподобный синдром и артрит с последующим опуханием суставов; эти симптомы обычно разрешаются в течение трех дней с момента развития, но могут сохраняться от 7 до 14 дней. Однако некоторые из этих симптомов, как сообщается, сохраняются в течение более длительного периода времени.

Мышечно-скелетная боль. При использовании бифосфонатов отмечалась тяжелая, иногда ведущая к потере трудоспособности, боль в костях, суставах и/или мышечная боль (см. «Меры предосторожности»).

Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости. Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости при терапии бифосфонатами, в т.ч. золедроновой кислотой (см. «Меры предосторожности»).

Побочные реакции со стороны глаз. В постмаркетинговый период были зафиксированы случаи увеита, склерита, эписклерита, конъюнктивита, ирита и орбитального воспаления, включая орбитальный отек. В некоторых случаях симптомы исчезали при применении местных стероидных средств.

Реакции гиперчувствительности. Зафиксированы редкие сообщения об аллергических реакциях при в/в введении золедроновой кислоты, включая ангионевротический отек и бронхоконстрикцию, и очень редкие случаи анафилактических реакций/шока. Сообщалось также о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговых исследованиях, включают следующие.

Со стороны ЦНС: нарушение вкуса, гиперестезия, тремор.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, увеит.

Со стороны ЖКТ: сухость во рту.

Со стороны кожных покровов: повышенная потливость.

Со стороны мышечно-скелетной системы: мышечные судороги.

Со стороны ССС: артериальная гипертензия, брадикардия, артериальная гипотензия (ассоциированная с обмороком или сосудистой недостаточностью, в первую очередь у пациентов с сопутствующими факторами риска).

Со стороны респираторной системы: бронхоспазм, интерстициальная болезнь легких с возникновением нежелательной реакции при повторном назначении.

Со стороны почек: гематурия, протеинурия.

Общие нарушения: увеличение массы тела, гриппоподобные заболевания (лихорадка, астения, усталость или недомогание), продолжающиеся более 30 дней.

Отклонения лабораторных показателей: гиперкалиемия, гипернатриемия, гипокальциемия (сердечная аритмия и неврологические неблагоприятные реакции, включая судороги, тетанию и онемение были зарегистрированы в связи с тяжелой гипокальциемией).

При применении у пациентов с остеопорозом и лечении болезни Педжета

Опыт клинических исследований

Лечение постменопаузного остеопороза

Безопасность золедроновой кислоты при лечении постменопаузного остеопороза была оценена в Исследовании 1 — крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многонациональном исследовании у 7736 женщин в постменопаузе в возрасте 65–89 лет с остеопорозом, диагностированным в соответствии с минеральной плотностью костной ткани или при наличии распространенных вертебральных переломов. Продолжительность испытания составила три года у 3862 пациентов, применявших золедроновую кислоту (при введении один раз в год в виде одной дозы 5 мг/100 мл, в общей сложности пациентки получили три дозы), и 3852 пациенток группы плацебо. Все женщины получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция плюс от 400 до 1200 МЕ витамина D в день.

Частота смертности от всех причин была одинаковой в обеих группах: 3,4% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 2,9% в группе плацебо. Частота серьезных побочных эффектов составила 29,2% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 30,1% в группе плацебо. Доля пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составила 5,4 и 4,8% для групп пациентов, применявших золедроновую кислоту, и плацебо соответственно.

Безопасность золедроновой кислоты при лечении больных с остеопорозом с недавним (в течение 90 дней) переломом шейки бедренной кости вследствие минимальной травмы оценивали в Исследовании 2 — рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многонациональном исследовании с применением конечных точек у 2127 мужчин и женщин в возрасте 50–95 лет; 1065 пациентов были рандомизированы в группу применения золедроновой кислоты и 1062 пациентов — в группу плацебо. Золедроновую кислоту вводили один раз в год в виде одной дозы 5 мг/100 мл. Исследование продолжалось по крайней мере до тех пор, пока в исследуемой популяции не был зафиксирован подтвержденный клинический перелом у 211 пациентов, которые находились под наблюдением в среднем около 2-х лет при применении исследуемого ЛС. Уровень витамина D обычно не измеряли, но пациенты принимали нагрузочную дозу витамина D (от 50000 до 125000 МЕ перорально или в/м) и от 1000 до 1500 мг элементарного кальция плюс от 800 до 1200 МЕ витамина D в день в течение по крайней мере 14 дней до инфузии исследуемого ЛС.

Частота смертности от всех причин составила 9,6% в группе лечения золедроновой кислотой и 13,3% в группе плацебо. Частота серьезных побочных эффектов составила 38,3% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 41,3% в группе плацебо. Доля пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составила 5,3 и 4,7% для получавших золедроновую кислоту и плацебо соответственно.

Далее представлены неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥2% у пациентов с остеопорозом и чаще, чем при приеме плацебо.

Рядом с названием указана частота побочного эффекта в процентах в Исследовании 1 (N=3862), в скобках — аналогичные данные в группе плацебо (N=3852) и в Исследовании 2 (N=1054), в скобках — плацебо (N=1057).

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия 4,4% (3,6%) и 5,3% (5,2%).

Метаболизм и питание: обезвоживание 0,6% (0,6%) и 2,5% (2,3%); анорексия 2% (1,1%) и 1% (1%).

Со стороны нервной системы: головная боль 12,4% (8,1%) и 3,9% (2,5%); головокружение 7,6% (6,7%) и 2% (4%).

Ушные и лабиринтные расстройства: вертиго 4,3% (4%) и 1,3% (1,7%).

Со стороны сердца: фибрилляция предсердий 2,4% (1,9%) и 2,8% (2,6%).

Со стороны сосудов: артериальная гипертензия 12,7% (12,4%) и 6,8% (5,4%).

Со стороны ЖКТ: тошнота 8,5% (5,2%) и 4,5% (4,5%); диарея 6% (5,6%) и 5,2% (4,7%); рвота 4,6% (3,2%) и 3,4% (3,4%); боль в верхней части живота 4,6% (3,1%) и 0,9% (1,5%); диспепсия 4,3% (4%) и 1,7% (1,6%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 23,8% (20,4%) и 17,9% (18,3%); миалгия 11,7% (3,7%) и 4,9% (2,7%); боль в конечностях 11,3% (9,9%) и 5,9% (4,8%); боль в плече 6,9% (5,6%) и 0% (0%); боль в костях 5,8% (2,3%) и 3,2% (1%); боль в шее 4,4% (3,8%) 1,4% (1,1%); мышечные спазмы 3,7% (3,4%) и 1,5% (1,7%); остеоартрит 9,1% (9,7%) и 5,7% (4,5%); мышечно-скелетная боль 0,4% (0,3%) и 3,1% (1,2%).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка 17,9% (4,6%) и 8,7% (3,1%); гриппоподобный синдром 8,8% (2,7%) и 0,8% (0,4%); усталость 5,4% (3,5%) и 2,1% (1,2%); озноб 5,4% (1%) и 1,5% (0,5%); астения 5,3% (2,9%) и 3,2% (3%); периферический отек 4,6% (4,2%) и 5,5% (5,3%); боль 3,3% (1,3%) и 1,5% (0,5%); недомогание 2% (1%) и 1,1% (0,5); гипертермия 0,3% (<0,1%) и 2,3% (0,3%); боль в грудной клетке 1,3% (1,1%) и 2,4% (1,8%).

Лабораторные данные: снижение клиренса креатинина 2% (2,4%) и 2,1% (1,7%).

Почечная недостаточность. Лечение с использованием в/в вводимых бифосфонатов, включая золедроновую кислоту, было ассоциировано с нарушением функции почек, проявляющимся ухудшением функции почек (т.е. повышение креатинина сыворотки) и в редких случаях острой почечной недостаточностью. В клиническом исследовании постменопаузного остеопороза пациентки с исходными значениями Cl креатинина <30 мл/мин (в зависимости от фактического веса тела), тест-полосками с ≥2+ белка или повышением сывороточного креатинина >0,5 мг/дл в течение скрининговых визитов, были исключены. Изменение клиренса креатинина (измеряется ежегодно перед дозированием) и частота случаев почечной недостаточности и нарушения функции почек были сопоставимы для обеих групп (лечение золедроновой кислотой и плацебо) в течение 3-х лет, включая пациенток с Cl креатинина между 30–60 мл/мин на исходном уровне. В целом наблюдалось транзиторное повышение креатинина в сыворотке крови в течение 10 дней после введения дозы у 1,8% больных, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 0,8% пациентов, принимавших плацебо, у которых не проводилась специфическая терапия.

Реакция острой фазы. Признаки и симптомы реакции острой фазы, которые отмечались после введения золедроновой кислоты в Исследовании 1: лихорадка (18%), миалгия (9%), гриппоподобный синдром (8%), головная боль (7%) и артралгия (7%). Большинство из этих симптомов отмечались в течение трех дней после введения золедроновой кислоты и обычно разрешались за три дня после развития, но могут сохраняться от 7 до 14 дней. В Исследовании 2 пациенты без противопоказаний к приему парацетамола принимали стандартную пероральную дозу в момент в/в инфузии и были проинструктированы о дополнительном приеме парацетамола в домашних условиях в течение следующих 72 ч по мере необходимости. В этом исследовании введение золедроновой кислоты было связано с меньшей выраженностью транзиторной реакции острой фазы: лихорадка (7%) и артралгия (3%). Частота этих симптомов снижалась с последующими дозами золедроновой кислоты.

Лабораторные показатели. В Исследовании 1 у женщин с постменопаузным остеопорозом примерно 0,2% пациенток имели заметное снижение сывороточных уровней кальция (<7,5 мг/дл) после введения золедроновой кислоты. Не было отмечено симптоматических случаев гипокальциемии. В Исследовании 2 после предварительного применения витамина D ни у одного пациента при лечении уровень кальция в сыворотке крови не был <7,5 мг/дл.

Реакции в месте инъекции. В испытаниях у больных с остеопорозом локальные реакции в месте инфузии, такие как зуд, покраснение и/или боль, были зарегистрированы с частотой от 0% до 0,7% после введения золедроновой кислоты и от 0% до 0,5% у пациентов после введения плацебо.

Остеонекроз челюсти. В Исследовании 1 у 7736 пациенток с постменопаузным остеопорозом после начала терапии симптомы, соответствующие остеонекрозу челюсти, наблюдались у одного пациента, получавшего плацебо, и у одного пациента, которого лечили золедроновой кислотой. Оба случая разрешились после соответствующего лечения. Не сообщалось об остеонекрозе челюсти ни в одной из групп лечения в Исследовании 2.

Фибрилляция предсердий. В одном из клинических испытаний — Исследование 1 — при применении золедроновой кислоты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузным остеопорозом (в дозе 5 мг один раз в год) общая частота развития фибрилляции предсердий составила 2,5% (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852) в группе плацебо. Частота случаев фибрилляции предсердий, сопровождающейся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составила 1,3% (51 из 3862) и 0,4% (17 из 3852) для золедроновой кислоты и плацебо соответственно.

Более 90% этих событий в обеих группах лечения отмечались более чем через месяц после инфузии. Во вспомогательном исследовании ЭКГ измерения ЭКГ были выполнены у 559 пациентов до и через 9–11 дней после инфузии. Не было отмечено разницы в частоте случаев фибрилляции предсердий между группами лечения, что свидетельствует о том, что эти события не связаны непосредственно с инфузией. В исследовании 2 в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту, тяжелые случаи фибрилляции предсердий были отмечены у 1% пациентов (11 из 1054) по сравнению с 1,2% (13 из 1057) в группе плацебо.

Побочные реакции со стороны глаз. Были зафиксированы случаи ирита, увеита, эписклерита и конъюнктивита у пациентов, леченных бифосфонатами, включая золедроновую кислоту. В испытаниях у больных с остеопорозом частота развития ирита/увеита/эписклерита составила от одного пациента (менее 0,1%) до 9 пациентов (0,2%), леченных золедроновой кислотой и от 0 (менее 0%) до 1 (<0,1%) пациентов, получавших плацебо.

Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе

Безопасность золедроновой кислоты у женщин в постменопаузе с остеопенией (низкая масса костной ткани) оценивали в двухгодичном рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 581 женщины в постменопаузе в возрасте ≥45 лет. Пациентки были рандомизированы в одну из трех групп лечения: 1 — введение золедроновой кислоты при рандомизации и через 12 мес (n=198); 2 — введение золедроновой кислоты при рандомизации и плацебо — через 12 мес (n=181); и 3 — плацебо при рандомизации и через 12 мес (n=202). Золедроновую кислоту вводили инфузионно в виде разовой дозы 5 мг/100 мл. Все женщины получали от 500 до 1200 мг элементарного кальция плюс от 400 до 800 МЕ витамина D в день.

Частота серьезных нежелательных явлений была сходной в группах 1 (10,6%), 2 (9,4%) и 3 (11,4%). Процент пациенток, которые были исключены из исследования из-за развития побочных эффектов, составил 7,1; 7,2 и 3% в двух группах, получавших золедроновую кислоту, и группе плацебо соответственно. О неблагоприятных реакциях сообщалось по крайней мере у 2% пациенток с остеопенией и чаще при приеме золедроновой кислоты, чем при приеме плацебо.

Далее представлены неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥2% у пациенток с остеопенией и чаще, чем при приеме плацебо.

Рядом с названием указана частота побочного эффекта в группе 1 (N=198), в группе 2 (N=181) и группе плацебо (N=202).

Метаболизм и питание: анорексия 2%, 0,6% и 0%.

Со стороны нервной системы: головная боль 14,6%; 20,4% и 11,4%; головокружение 7,6%; 6,1% и 3,5%; гипестезия 5,6%; 2,2% и 2%;

Ушные и лабиринтные расстройства: вертиго 2%; 1,7% и 1%.

Со стороны сосудов: артериальная гипертензия 5,1%; 8,3% и 6,9%.

Со стороны ЖКТ: тошнота 17,7%; 11,6% и 7,9%; диарея 8,1%; 6,6% и 7,9%; рвота 7,6%; 5% и 4,5%; диспепсия 7,1%; 6,6% и 5%; абдоминальная боль (объединены побочные реакции боль в животе, боль в верхней части живота, боль внизу живота) 8,6%; 6,6% и 7,9%; запор 6,6%; 7,2% и 6,9%; дискомфорт в животе 2%; 1,1% и 0,5%; вздутие живота 2%; 0,6% и 0%.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь 3%; 2,2% и 2,5%.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 27,3%; 18,8% и 19,3%; миалгия 19,2%; 22,7% и 6,9%; боль в спине 18,2%; 16,6% и 11,9%; боль в конечностях 11,1%; 16% и 9,9%; мышечные спазмы 5,6%; 2,8% и 5%; мышечно-скелетная боль (объединены побочные реакции мышечно-скелетная боль и мышечно-скелетная боль в груди) 8,1%; 7,2% и 7,9%; боль в костях 5,1%; 3,3% и 1%; боль в шее 5,1%; 6,6% и 5%; артрит 4%; 2,2% и 1,5%; тугоподвижность суставов 3,5%; 1,1% и 2%; опухание суставов 3%; 0,6% и 0%; боль в подреберье 2%; 0,6% и 0%; боль в челюсти 2%; 3,9% и 2,5%.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль 24,2%; 14,9% и 3,5%; лихорадка 21,7%; 21% и 4,5%; озноб 18,2%; 18,2% и 3%; усталость 14,6%; 9,9% и 4%; астения 6,1%; 2,8% и 1%; периферический отек 5,6%; 3,9% и 3,5%; боль в грудной клетке несердечного генеза 3,5%; 7,7% и 3%; гриппоподобный синдром 1,5%; 3,3% и 2%; недомогание 1%; 2,2% и 0,5%.

Побочные реакции со стороны глаз. Были зафиксированы случаи ирита, увеита, эписклерита и конъюнктивита у пациентов, применявших бифосфонаты, включая золедроновую кислоту. В испытаниях по профилактике остеопороза у 4 (1,1%) пациентов, леченных золедроновой кислотой, были отмечены ирит/увеит, тогда как ни у одного (0%) пациента, получавшего плацебо, эти неблагоприятные эффекты не были зафиксированы.

Реакция острой фазы. У пациентов, получивших инъекцию золедроновой кислоты при рандомизации и плацебо через 12 мес применение золедроновой кислоты было ассоциировано с признаками и симптомами реакции острой фазы: миалгия (20,4%), лихорадка (19,3%), озноб (18,2%), боль (13,8%), головная боль (13,3%), утомляемость (8,3%), артралгия (6,1%), боль в конечности (3,9%), гриппоподобный синдром (3,3%) и боль в спине (1,7%), которые отмечались в течение первых 3 дней после введения дозы золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов были от легкой до умеренной степени и разрешились в течение 3 дней с момента развития (но разрешение может занять и до 7–14 дней).

Остеопороз у мужчин

Безопасность золедроновой кислоты у мужчин с остеопорозом или вторичным остеопорозом вследствие гипогонадизма оценивалась в двухгодичном рандомизированном многоцентровом двойном слепом актив-контролируемом исследовании в группах у 302 мужчин в возрасте 25–86 лет. Инфузию золедроновой кислоты получали 153 пациента один раз в год в дозе 5 мг/100 мл, в общей сложности до двух доз, и 148 — перорально еженедельно бифосфонат (активный контроль) в течение до двух лет. Все участники принимали 1000 мг элементарного кальция плюс от 800 до 1000 МЕ витамина D в день.

Частота смертности от всех причин (по 1 в каждой группе) и серьезных нежелательных явлений была сходной между группой пациентов, получавших инфузии золедроновой кислоты, и группой активного контроля. Процент пациентов, испытывавших по крайней мере одно нежелательное явление, был сопоставим между получавшими золедроновую кислоту или активный контроль, за исключением более высокой частоты постдозовых симптомов в течение 3-х дней после инфузии в группе, получавшей золедроновую кислоту. Общая безопасность и переносимость золедроновой кислоты были схожи с активным контролем.

Далее представлены неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥2% у мужчин с остеопорозом и более частые у пациентов, которым вводили золедроновую кислоту (N=153), чем при применении активного контроля (N=148), и либо не отмечавшиеся в исследовании при лечении постменопаузного остеопороза, либо отмеченные более часто в испытании при лечении остеопороза у мужчин. Таким образом, эти данные следует рассматривать в сочетании с данными о побочных эффектах при лечении постменопаузного остеопороза.

Со стороны нервной системы: головная боль 15% и 6,1%; заторможенность 3,3% и 1,4%.

Со стороны глаз: боль в глазах 2% и 0%.

Со стороны ССС: фибрилляция предсердий 3,3% и 2%; ощущение сердцебиения 2,6% и 0%.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка 6,5% и 4,7%; абдоминальная боль (объединены побочные реакции боль в животе, боль в верхней части живота, боль внизу живота) 7,9% и 4,1%.

Со стороны кожи и подкожных тканей: гипергидроз 2,6% и 2%.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия 19,6% и 6,8%; мышечно-скелетная боль (объединены побочные реакции мышечно-скелетная боль и мышечно-скелетная боль в груди) 12,4% и 10,8%; скованность в мышцах и суставах 4,6% и 0%.

Со стороны почек и мочеполовой системы: повышение креатинина в крови 2% и 0,7%.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: усталость 17,6% и 6,1%; боль 11,8% и 4,1%; озноб 9,8% и 2,7%; гриппоподобный синдром 9,2% и 2%; недомогание 7,2% и 0,7%; реакция острой фазы 3,9% и 0%.

Отклонения лабораторных показателей: повышение С-реактивного белка 4,6% и 1,4%.

Почечная недостаточность. Клиренс креатинина измеряли ежегодно перед дозированием и изменения функции почек при долгосрочной оценке в течение 24 мес были сопоставимы в группах активного контроля и пациентов, получавших золедроновую кислоту.

Реакция острой фазы. Применение золедроновой кислоты было ассоциировано с признаками и симптомами реакции острой фазы: миалгия (17,1%), лихорадка (15,7%), утомляемость (12,4%), артралгия (11,1%), боль (10,5%), озноб (9,8%), головная боль (9,8%), гриппоподобный синдром (8,5%), недомогание (5,2%) и боль в спине (3,3%), которые отмечались в течение первых 3 дней после введения дозы золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов были от легкой до умеренной степени выраженности и разрешились в течение 3 дней с момента развития (но разрешение может занять и до 7–14 дней). Частота этих симптомов снижалась с последующими дозами золедроновой кислоты.

Фибрилляция предсердий. Частота развития такого побочного эффекта как фибрилляция предсердий составила в группе, получавшей золедроновую кислоту, — 3,3% (5 человек из 153) по сравнению с 2% (3 из 148) в группе активного контроля. Однако в группе лечения золедроновой кислотой тяжелых случаев фибрилляции предсердий не выявлено.

Лабораторные показатели. Не выявлено пациентов, у которых при лечении золедроновой кислотой сывороточный уровень кальция был <7,5 мг/дл.

Реакции в месте инъекции. У 4 пациентов (2,6%), которые получали золедроновую кислоту, по сравнению с 2 пациентами (1,4%) группы активного контроля отмечались локальные реакции в месте инъекции.

Остеонекроз челюсти. В этом испытании не было зарегистрировано ни одного случая остеонекроза челюсти.

ГКС-индуцированный остеопороз

Безопасность золедроновой кислоты у мужчин и женщин при лечении и профилактике ГКС-индуцированного остеопороза оценивали в рандомизированном многоцентровом двойном слепом актив-контролируемом стратифицированном исследовании у 833 мужчин и женщин в возрасте 18–85 лет, получавших перорально ≥7,5 мг/сут преднизона (или эквивалент). Пациенты были разделены в зависимости от продолжительности предварительной терапии кортикостероидами: ≤3 мес до рандомизации (подгруппа профилактики) и >3 мес до рандомизации (подгруппа лечения).

Продолжительность испытания составила один год у 416 пациентов, которым золедроновую кислоту вводили один раз в виде однократной инфузионной дозы 5 мг/100 мл, и 417 пациентов, получавших перорально ежедневно бифосфонат (активный контроль) в течение одного года. Все участники получали 1000 мг элементарного кальция плюс 400 до 1000 МЕ витамина D в день.

Частота смертности от всех причин была сходной между группами лечения: 0,9% в группе золедроновой кислоты и 0,7% в группе активного контроля. Частота тяжелых побочных эффектов была одинаковой при лечении золедроновой кислотой и в группе профилактики — 18,4 и 18,1% соответственно, а также в группе активного контроля и группе профилактики — 19,8 и 16% соответственно. Процент пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составил 2,2% в группе золедроновой кислоты против 1,4% в группе активного контроля. Общая безопасность и переносимость были схожи между группой пациентов, получавших золедроновую кислоту и группой активного контроля, за исключением более высокой частоты постдозовых симптомов в течение 3-х дней после инфузии в группе, получавшей золедроновую кислоту. Профиль общей безопасности и переносимости золедроновой кислоты при остеопорозе, вызываемом применением ГКС, был сходным с профилем неблагоприятных эффектов, отмеченных в клинических испытаниях при применении золедроновой кислоты для лечения постменопаузного остеопороза.

Побочные реакции, отмеченные по крайней мере у 2% пациентов, и о которых либо не сообщалось в испытании при лечении постменопаузного остеопороза, либо отмеченные с большей частотой в испытании по лечению и профилактике ГКС-индуцированного остеопороза, включали следующие: абдоминальная боль (золедроновая кислота — 7,5%, активный контроль — 5%) и мышечно-скелетная боль (золедроновая кислота — 3,1%; активный контроль — 1,7%). Другие мышечно-скелетные события включали боль в спине (золедроновая кислота — 4,3%, активный контроль — 6,2%), боль в костях (золедроновая кислота — 3,1%, активный контроль — 2,2%), а также боль в конечности (золедроновая кислота — 3,1%, активный контроль — 1,2%). Кроме того, следующие неблагоприятные события происходили чаще, чем в испытании при постменопаузном остеопорозе: тошнота (золедроновая кислота 9,6%; активный контроль 8,4%) и диспепсия (золедроновая кислота 5,5%, активный контроль 4,3%).

Почечная недостаточность. Показатели функции почек, измеренные перед дозированием и в конце 12-месячного исследования, были сопоставимы в группах, получавших золедроновую кислоту и активный контроль.

Реакция острой фазы. Применение золедроновой кислоты было ассоциировано с признаками и симптомами реакции острой фазы, аналогичными наблюдавшимся в клиническом испытании постменопаузного остеопороза.

Фибрилляция предсердий. Частота развития такого побочного эффекта, как фибрилляция предсердий составила в группе, получавшей золедроновую кислоту, — 0,7% (3 из 416 человек) по сравнению с отсутствием этого побочного эффекта в группе активного контроля. Все пациенты имели в анамнезе фибрилляцию предсердий, однако ни одного случая тяжелого побочного эффекта не было выявлено. У одного пациента в группе активного контроля было отмечено трепетание предсердий.

Лабораторные показатели. Не выявлено пациентов, у которых при лечении золедроновой кислотой сывороточный уровень кальция был <7,5 мг/дл.

Реакции в месте инъекции. Не было зарегистрировано случаев локальных реакций в месте инфузии.

Остеонекроз челюсти. В этом испытании не было зарегистрировано ни одного случая остеонекроза челюсти.

Костная болезнь Педжета

В испытаниях при болезни Педжета (два 6-месячных двойных слепых сравнительных многонациональных исследования) у 349 мужчин и женщин в возрасте более 30 лет с подтвержденным диагнозом костной болезни Педжета от умеренной до тяжелой степени 177 пациентам вводили золедроновую кислоту и 172 пациента принимали ризедронат. Золедроновую кислоту вводили инфузионно один раз в виде одной дозы 5 мг/100 мл, ризедронат пациенты принимали перорально в суточной дозе 30 мг в течение 2-х мес.

Частота тяжелых побочных эффектов составила 5,1% в группе пациентов, применявших золедроновую кислоту, и 6,4% в группе пациентов, применявших ризедронат. Процент пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составил 1,7 и 1,2% для групп, получавших золедроновую кислоту или ризедронат соответственно.

Далее представлены побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой по крайней мере 2% у пациентов с костной болезнью Педжета в течение 6-месячного периода наблюдения.

Рядом с названием указана частота побочного эффекта в группе пациентов при лечении золедроновой кислотой (N=177) и в группе, получавшей ризедронат (N=172).

Инфекции и инвазии: грипп 7% и 5%.

Метаболизм и питание: гипокальциемия 3% и 1%; анорексия 2% и 2%.

Со стороны нервной системы: головная боль 11% и 10%; головокружение 9% и 4%; заторможенность 5% и 1%; парестезия 2% и 0%.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка 5% и 1%.

Со стороны ЖКТ: тошнота 9% и 6%; диарея 6% и 6%; запор 6% и 5%; диспепсия 5% и 4%; вздутие живота 2% и 1%; абдоминальная боль 2% и 2%; рвота 2% и 2%; боль в верхней части живота 1% и 2%.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь 3% и 2%.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 9% и 11%; боль в костях 9% и 5%; миалгия 7% и 4%; боль в спине 4% и 7%; скованность в мышцах и суставах 2% и 1%.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: гриппоподобный синдром 11% и 6%; лихорадка 9% и 2%; усталость 8% и 4%; озноб 8% и 1%; боль 5% и 4%; периферический отек 3% и 1%; астения 2% и 1%.

Лабораторные показатели. В испытаниях при болезни Педжета в начале наблюдалось транзиторное снижение уровней сывороточного кальция и фосфата. Приблизительно 21% пациентов имели уровень кальция менее 8,4 мг/дл через 9–11 дней после введения золедроновой кислоты.

Почечная недостаточность. В клинических испытаниях при болезни Педжета не было ни одного случая ухудшения функции почек после однократной 15-минутной инфузии в дозе 5 мг.

Реакция острой фазы. Признаки и симптомы реакции острой фазы (гриппоподобный синдром, лихорадка, миалгия, артралгия и боль в костях) были зарегистрированы у 25% пациентов в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 8% в группе пациентов, получавших ризедронат. Симптомы обычно проявлялись в течение первых 3-х дней после введения золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов разрешались в течение 4 дней после начала их развития.

Остеонекроз челюсти. Сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти при применении золедроновой кислоты.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования золедроновой кислоты при применении у пациентов с остеопорозом и лечении болезни Педжета. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.

Реакции острой фазы: лихорадка, головная боль, гриппоподобный синдром, тошнота, рвота, диарея, артралгия и миалгия. Симптомы могут быть значимыми и вести к обезвоживанию.

Острая почечная недостаточность. Имеются редкие сообщения об острой почечной недостаточности, потребовавшей госпитализации и/или проведения диализа или с фатальным исходом. Повышение креатинина в сыворотке крови было зарегистрировано у пациентов с предшествующей болезнью почек; вторичной дегидратацией в связи с лихорадкой, сепсисом, желудочно-кишечными нарушениями, или терапией диуретиками; другими факторами риска, такими как пожилой возраст, сопутствующий прием нефротоксических ЛС в пост-инфузионный период. Транзиторное повышение креатинина в сыворотке крови должно быть скорректировано в/в введением жидкостей.

Аллергические реакции. Зафиксированы сообщения об аллергических реакциях при в/в введении золедроновой кислоты, включая анафилактические реакции/шок, крапивницу, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и бронхоконстрикцию.

Обострение астмы. Сообщалось об обострении астмы.

Гипокальциемия. Сообщалось о гипокальциемии.

Остеонекроз челюсти. Сообщалось об остеонекрозе челюсти.

Остеонекроз других костей. Были зарегистрированы случаи остеонекроза других костей (включая бедренную кость, тазовую кость, колено, лодыжку, запястье и плечевую кость); причинно-следственная связь с применением золедроновой кислоты не была определена.

Побочные реакции со стороны глаз. Были зафиксированы следующие неблагоприятные эффекты: конъюнктивит, ирит, иридоциклит, увеит, эписклерит, склерит, орбитальное воспаление/орбитальный отек.

Другие. Сообщалось о гипотензии у пациентов с сопутствующими факторами риска.

При наличии заболеваний, связанных с костно-мышечной системой, нередко назначается Верокласт.

Такие патологии опасны серьёзными осложнениями, неизлечимы и быстро прогрессируют.

Но замедлить развитие болезни можно специальными средствами, входящих в комплекс лечения.

В число таких лекарств входит Верокласт.

Препарат дорогой, но эффектиность не вызывает сомнения.

Средство оказывает мощное воздействие, поэтому использовать можно только по назначению врача.

Инструкция по применению

Фармакологическое действие препарата

Золедроновая кислота, являясь активным компонентом Верокласта, относится к эффективным бисфосфонатам, которые избирательно воздействуют на костную ткань. Такое селективное действие объясняется близким сходством с минерализованной тканью кости.

Но сам механизм, замедления активности остеокластов, пока не выяснен. Кстати, золедроновая кислота негативного влияния на минерализацию и образование костей почти не оказывает.

Кроме ингибирующего действия, данная кислота имеет противораковые свойства и способствует достижению эффекта при лечении метастаз.

Основным действующим веществом препарата Верокласт является золедроновая кислота

Многочисленные исследования показали:

• in vivo: золедроновая кислота останавливает разрушение костной ткани;
• изменяет среду костного мозга;
• стимулирует антиангиогенную активность;
• снижает развитие раковых клеток.

Остановка костной резорбции характеризуется устранением болевого синдрома.

• in vitro: замедляет пролиферацию остеобластов;
• оказывает цитостатический синергичный эффект;
• проявляет проапоптотическую, а также цитостатическую активность.

Верокласт незаменим при онкологических заболеваниях. При наличии крупных опухолей или онкологии предстательной железы, золедроновая кислота устраняет потребность в лучевой терапии, а также хирургических вмешательств. Препарат снижает болевой синдром. Необходимо отметить, что терапевтический эффект будет выше, если у больного остеолитический очаг.

При наличии опухолевой гиперкальциемии, кислота уменьшает содержание кальция в крови и способствует его выведению. Обычно уровень концентрации нормализуется в течение 4 дней. На 10 день уровень кальция приходит в норму у 88% пациентов. Период времени до возможного рецидива составляет около 40 дней.

Форма выпуска и состав препарата

Средство входит в группу ингибиторов потери костной массы. Действующим веществом лекарства является золедроновая кислота, которая оказывает мощное возлействие на остеокласты и препятствующая резорбции в тканях.

Отмечается, что на свойства костей и на минерализацию, препарат не оказывает отрицательного влияния. К тому же, золедроновая кислота хорошо предотвращает образование опухолей.

Препарат влияет на остеокласты, что снижает резорбцию костей

Формы выпуска Верокласта:

1. Концентрат, из которого изготавливается раствор. В картонной упаковке один пластиковый флакон (5 мл).
2. Лиофилизат для инфузий. В упаковку помещают один флакон из тёмного стекла (4 мг).

Показания к применению

Данное лекарственное средство используется в терапии заболеваний костной ткани.

• Действующее вещество препарата защищает спинной мозг от чрезмерной компрессии, а скелет от различных переломов.
• Лекарство оказывает благотворное воздействие при наличии метастаз в костной ткани или развитии крупных опухолей.
• Его нередко назначают, если присутствует гиперкальциемия. Уровень содержания кальция быстро снижается.
• В качестве обязательного показания для женщин считается возрастной остеопороз, его называют постменопаузным. В это время часто случаются вывихи и переломы. Препарат повысит плотность костей.

Препарат можно применять при переломах костей и остеопорозе

Средство также улучшает состояние при болезни Педжета и вторичном остеопорозе.

Видео: «Как происходит костное ремоделирование: наглядный пример»

Способ применения

Препарат вводится в кровеносную систему постепенно. Внутривенное капельное введение средства не должно длиться меньше 15 минут.

Перед процедурой необходимо приготовить раствор для инфузий. Концентрат одного флакона нужно развести в 100 мл специального раствора, который не должен содержать кальций. Обычно, это раствор декстрозы (5%) или раствор натрия хлорида (0,9%). Смесь используется сразу после приготовления. В противном случае, неиспользованную жидкость хранят не более суток в холодильнике, при температурном режиме 2‒8 градусов.

Следует учесть, что растворённую золедроновую кислоту, нельзя смешивать с иными препаратами, содержащими двухвалентные катионы или кальций, например, с раствором Рингера. Необходимо всегда использовать отдельную схему для инфузии.

Если у больного функции почек не нарушены, то ему назначается доза 4 мг (обычно 4 недели). При заболевании почек доза будет зависеть от клиренса креатинина, который рассчитывается по формуле Кокрофта.

Концентрацию креатинина следует определять всегда перед инфузией. При плохих показателях введение откладывается. Терапию возобновляют, когда уровень креатинина достигает 10% от прежней величины.

Взаимодействие

При одновременном использовании Верокласта и антибиотиков, анальгетиков, диуретиков и противоопухолевых лекарств, особо значимых реакций не выявлено.

Исследования in vitro показали, что золедроновая кислота с белками плазмы связывается слабо, а изоферменты цитохрома не ингибирует. Необходима осторожность при сочетании аминогликозидов и бисфосфонатов, так как одновременное воздействие удлиняет время уменьшения уровня кальция в крови.

Повышается риск нарушения работы почек, если золедроновая кислота вводится вместе с талидомидом. Также нельзя смешивать с препаратами, которые обладают нефротоксическим действием.

Побочные эффекты

Негативные реакции на золедроновую кислоту обычно выражаются слабо, но они всё-таки присутствуют.

Препарат негативно влияет:

Изменяются также лабораторные показатели: повышается концентрация мочевины и креатинина. Иногда возникает гипомагниемия и гипернатриемия.

Нередко возникают местные реакции, которые проявляются отёчностью, болью и опуханием участка введения препарата. Очень редко наблюдается снижение давления, появление сонливости и бронхоконстрикции.

Довольно часто негативные реакции возникают из-за передозировки. Превышение необходимой дозы очень опасно и может привести к появлению множества тяжёлых последствий. В этом случае больного помещают в стационар, необходим контроль состояния здоровья специалистами. Иногда выявляют, что препарат вызвал гипокальциемию, тогда приходится вводить внутривенно глюконат кальция.

Противопоказания

Верокласт очень сильный лекарственный препарат, самостоятельное применение категорически запрещено. Предварительно нужно проконсультироваться у врача, иначе возможны неприятные последствия.

• Препарат Верокласт имеет не так много противопоказанийПрепарат не назначают беременным и во время лактации. Активное вещество лекарства оказывает негативное воздействие на развитие плода.
• Если присутствует непереносимость золедроновой кислоты, то нужно отказаться от Верокласта и его аналогов.
• Абсолютным противопоказанием считается патология почек.
• Средство не назначается лицам до 18 лет, так как мало данных о влиянии препарата на молодой организм. Очень высокий риск проявления побочных реакций.

Если у пациента имеется бронхиальная астма или гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте, то лекарства, с содержание золедроновой кислоты, всегда назначаются очень осторожно.

Особые указания

После введения лекарственного средства нужно постоянно контролировать уровень кальция, креатинина и фосфора. Иногда возникает потребность дополнительного введения определённых веществ. У больных с гиперкальциемией часто нарушается работа почек, поэтому нужен постоянный мониторинг этих органов.

Сведения о влиянии препарата на способность вождения автомобиля и управления сложными механизмами, к сожалению отсутствуют.

Нельзя применять препарат беременным и в период лактации, так как велик риск нанесения вреда ребёнку.

Видео: «Какая еда полезна для костей?»

Условия хранения и срок применения

Препарат необходимо хранить в недоступном для детей месте. Температурный режим хранения не должен превышать 30 градусов. Годность средства ‒ 2 года. Если срок использования истекает, то использование лекарства категорически запрещено.

Цена

Верокласт отпускается строго по рецепту, так как имеет побочные реакции, самолечение исключено.

Как ни странно, но стоимость оригинального препарата ниже, чем у заменителей и составляет, в России — примерно 3500 рублей.

На территории Украины препарат стоит от 950 до 7200 гривен.

Аналоги

Если препарат отсутствуют в аптеках, то можно приобрести схожие по действию заменители.

Стоимость даже аналогов весьма высока:

Применение аналогов нужно обязательно согласовать с врачом.

Отзывы

В основном, мнения врачей и пациентов сходятся: препарат высокоэффективный, несмотря на ряд побочных реакций и противопоказаний.

Откровенно говоря, отзывов об этом средстве немного, поэтому, если имеете практический опыт использования препарата, то поделитесь им. Это будет интересно людям, которым предстоит лечение с использованием Верокласта.

Заключение

Верокласт является самым эффективным представителем бисфосфонатов. К сожалению, устранить полностью проблему с костной тканью не получится. Золедроновая кислота препятствует развитию патологии, которая склонна к прогрессированию. Необходимо учесть, что лекарство негативно влияет на почки, поэтому применять препарат нужно очень осторожно.

Комментарии для сайта Cackle

Действующее вещество

Состав и форма выпуска препарата

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию; нарушения функции почек тяжелой степени (КК <35 мл/мин); беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к золедроновой кислоте или к любым бисфосфонатам.

Дозировка

Побочные действия

Лекарственное взаимодействие

Особые указания

Беременность и лактация

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение в детском возрасте

Эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты в педиатрической практике не установлены.

При нарушениях функции почек