Vilitra инструкция по применению dapostore

Дата согласования: 16.02.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав и форма выпускa
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Фармакологические (иммунобиологические) свойства
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Особые указания
• Условия хранения
• Срок годности
• Отзывы

Селективный ингибитор цГМФ-специфической ФДЭ-5.

Варденафила гидрохлорид — почти бесцветное твердое вещество с молекулярной массой 579,1; растворимость в воде 0,11 мг/мл.

Механизм действия

Эрекция — гемодинамический процесс, в основе которого лежит расслабление гладких мышц пещеристых тел и ассоциированных с ними артериол. При сексуальной стимуляции из нервных окончаний и эндотелиальных клеток сосудов пещеристых тел высвобождается оксид азота, который активирует фермент гуанилатциклазу, в результате чего повышается синтез цГМФ в гладкомышечных клетках пещеристых тел. Накопление цГМФ приводит к релаксации гладких мышц сосудов и трабекул кавернозных тел, повышению притока крови к половому члену и эрекции. Тканевая концентрация цГМФ регулируется скоростью как ее синтеза, так и деградации при участии ФДЭ. В пещеристых телах преобладает цГМФ-ФДЭ типа 5, поэтому ингибирование ФДЭ-5 приводит к увеличению количества цГМФ и усилению эректильной функции. Поскольку сексуальная стимуляция необходима для инициирования процесса локального высвобождения оксида азота, ингибирование ФДЭ-5 не вызывает эффекта в отсутствие стимуляции.

Исследования in vitro показали, что варденафил является селективным ингибитором ФДЭ-5. Ингибирующее действие варденафила более селективно в отношении ФДЭ-5, чем в отношении других известных изоформ фосфодиэстеразы (>15 по сравнению с ФДЭ-6, >130 — ФДЭ-1, >300 — ФДЭ-11, >1000 — ФДЭ-2, -3, -4, -7, -8, -9 и -10).

Фармакокинетика

Фармакокинетика варденафила почти пропорциональна дозе в рекомендуемом диапазоне доз.

Абсорбция. Варденафил быстро абсорбируется при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность — 15%. При приеме внутрь натощак здоровыми добровольцами однократной дозы 20 мг T_mах — 30–120 мин (медиана 60 мин). При приеме с пищей с высоким содержанием жиров C_mах снижается на 18–50% (по результатам 2 исследований).

Распределение. V_ss варденафила — 208 л, что указывает на экстенсивное распределение в тканях. Варденафил и его основной циркулирующий метаболит — М1 — хорошо связываются с белками плазмы (около 95%), связывание является обратимым и не зависит от общей концентрации ЛС.

У здоровых добровольцев, получавших внутрь однократную дозу варденафила 20 мг, 0,00018% дозы обнаруживали в сперме через 1,5 ч после приема.

Метаболизм. Варденафил метаболизируется преимущественно в печени, главным образом с участием изофермента CYP3A4, а также CYP3A5 и CYP2С изоформ. Основной метаболит М1 образуется путем деэтилирования пиперазинового остатка варденафила. Концентрация М1 в плазме составляет примерно 26% от концентрации варденафила. М1 демонстрирует профиль селективности в отношении ФДЭ, аналогичный профилю селективности варденафила, и ингибирующую способность in vitro в отношении ФДЭ-5 28% от таковой варденафила. Следовательно, на M1 приходится примерно 7% общей фармакологической активности.

Выведение. Общий клиренс варденафила — 56 л/ч, терминальный Т_1/2 варденафила и М1 — примерно 4–5 ч. Варденафил выводится  в виде метаболитов преимущественно с фекалиями (примерно 91–95% принятой внутрь дозы) и в меньшей степени с мочой (примерно 2–6%).

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Детский возраст. Варденафил не предназначен для использования в педиатрической практике. Испытаний варденафила в популяции педиатрических пациентов не проводили.

Пожилой возраст. У здоровых добровольцев-мужчин пожилого возраста (≥65 лет) по сравнению с молодыми мужчинами (18–45 лет) значения C_max и AUC были выше на 34 и 52% соответственно.

Нарушение функции печени. У добровольцев с нарушением функции печени легкой степени выраженности (Child-Pugh A) после приема 10 мг варденафила C_max и AUC были повышены на 22 и 17% соответственно по сравнению с этими же параметрами у здоровых людей (контрольная группа). При нарушении функции печени средней степени (Child-Pugh B) после приема той же дозы (10 мг) C_max и AUC были повышены на 130 и 160% соответственно по сравнению с этими же параметрами в контрольной группе. Фармакокинетика варденафила не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C).

Нарушение функции почек. У добровольцев с нарушением функции почек легкой степени выраженности (Cl креатинина 50–80 мл/мин) фармакокинетика варденафила была сходной с таковой в контрольной группе (нормальная функция почек). При средней (Cl креатинина 30–50 мл/мин) или тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) почечной недостаточности AUC варденафила увеличивалась на 20–30% в сравнении с этим параметром в контрольной группе — пациенты с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин). Фармакокинетика варденафила у пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность. В исследованиях на животных (крысы, мыши), получавших варденафил ежедневно в течение 24 мес, канцерогенного действия не выявлено. В этих исследованиях системные экспозиции (AUC) для несвязанного (свободного) варденафила и его основного метаболита были примерно в 400 и 170 раз выше у самцов и самок крыс соответственно и в 21 и 37 раз выше у самцов и самок мышей соответственно, по сравнению с экспозициями, отмеченными у пациентов-мужчин при приеме дозы 20 мг, равной  МРДЧ.

Мутагенность. Мутагенных свойств варденафила в исследованиях in vitro, включая тест Эймса и тест на культуре клеток китайского хомячка (V79), не отмечено. Кластогенной активности варденафила в in vitro тесте на хромосомные аберрации и in vivo в микроядерном тесте на мышах не выявлено.

Влияние на фертильность. В исследованиях на крысах, получавших варденафил в дозах до 100 мг/кг/сут в течение 28 дней до спаривания (самцы) и в течение периода, включавшего 14 дней до спаривания и 7 дней беременности (самки), нарушений фертильности не отмечено. В соответствующих 1-месячных исследованиях токсичности у крыс при дозе 100 мг/кг/сут значение AUC для несвязанного варденафила было в 200 раз выше AUC у человека при МРДЧ — 20 мг.

Фармакодинамика

Влияние на АД

В клинико-фармакологическом исследовании у пациентов с эректильной дисфункцией однократный прием 20 мг варденафила вызывал максимальное снижение АД в положении лежа сАД в среднем на 7 мм рт. ст., дАД — на 8 мм рт. ст. (в сравнении с плацебо), сопровождавшееся максимальным повышением ЧСС в среднем на 4 уд./мин. Максимальное снижение АД наблюдалось в течение 1–4 ч после приема. После многократного приема в течение 31 дня изменения АД на 31-й день были такими же, как и в 1-й день. Варденафил может усиливать эффект антигипертензивных средств (см. «Взаимодействие»).

Влияние на АД и ЧСС при одновременном приеме с нитратами

Исследование было проведено у 18 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг варденафила в различное время перед приемом 0,4 мг сублингвального нитроглицерина. Варденафил в дозе 20 мг вызывал дополнительное снижение АД и увеличение ЧСС, обусловленные приемом нитроглицерина. Потенцирование в отношении снижения АД наблюдалось, если 20 мг варденафила были приняты за 1 или 4 ч до нитроглицерина, в отношении изменения ЧСС — при приеме варденафила за 1, 4 или 8 ч. Дополнительное снижение АД и изменение ЧСС не проявлялось, если варденафил применялся за 24 ч до сублингвального приема нитроглицерина.

У пациентов, для которых по состоянию здоровья требуется терапия нитратами, ожидается увеличение вероятности развития гипотензии, поэтому одновременный прием варденафила и терапия нитратами или донаторами оксида азота противопоказаны (см. «Противопоказания»).

Влияние на АД у пациентов, получающих постоянное лечение альфа-адреноблокаторами

Было проведено 3 клинико-фармакологических исследования у пациентов с ДГПЖ, постоянно принимавших альфа-адреноблокаторы (алфузозин, тамсулозин или теразозин).

Исследование 1

Это исследование было разработано для оценки эффекта варденафила в дозе 5 мг в сравнении с плацебо при назначении пациентам с ДГПЖ при постоянной терапии альфа-адреноблокаторами в двух отдельных когортах: тамсулозин 0,4 мг/сут (когорта 1, n=21) и теразозин в дозе 5 или 10 мг/сут (когорта 2, n=21). Исследование было рандомизированным двойным слепым перекрестным с четырьмя видами лечения: варденафил 5 мг или плацебо, применяемые одновременно с альфа-адреноблокатором, и варденафил 5 мг или плацебо, применяемые через 6 ч после альфа-адреноблокатора. АД и пульс оценивали в течение 6-часового интервала после приема варденафила. Результаты измерения АД представлены в таблице 1.

Таблица 1

Значения (95% ДИ) максимального изменения сАД (мм рт. ст.) по сравнению с исходным уровнем после приема 5 мг варденафила у пациентов с ДГПЖ, получающих постоянную терапию альфа-адреноблокаторами (исследование 1)

У 1 пациента после одновременного лечения 5 мг варденафила и 10 мг теразозина наблюдалась симптоматическая гипотензия с АД в положении стоя 80/60 мм рт. ст., возникшая через 1 ч после приема, с последующим легким головокружением и умеренным ощущением головокружения, продолжавшимися в течение 6 ч. В группе пациентов, принимавших варденафил и плацебо, у 5 и 2 пациентов соответственно наблюдалось снижение сАД в положении стоя >30 мм рт.ст. после одновременного приема теразозина. При назначении варденафила 5 мг и теразозина с интервалом 6 ч гипотензия не наблюдалась. После одновременного приема 5 мг варденафила и тамсулозина у 2 пациентов было сАД в положении стоя <85 мм рт. У 2 пациентов, получавших тамсулозин одновременно с варденафилом, и у 1 пациента, получавшего одновременно плацебо, наблюдалось снижение сАД в положении стоя >30 мм рт. ст. Когда прием тамсулозина и варденафила в дозе 5 мг были разделены по времени на 6 ч, у 2 пациентов было сАД в положении стоя <85 мм рт. ст., а у 1 пациента было снижение сАД >30 мм рт. В ходе исследования не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов, связанных с гипотензией. Случаев обморока не было.

Исследование 2

Это рандомизированное двойное слепое двухпериодное перекрестное исследование было разработано для оценки эффекта 10 мг варденафила (стадия 1) и 20 мг варденафила (стадия 2) по сравнению с плацебо при назначении одной группе пациентов с ДГПЖ (n=23) при постоянной терапии тамсулозином 0,4 или 0,8 мг в день в течение не менее 4 нед. Варденафил или плацебо пациенты принимали одновременно с тамсулозином. АД и пульс оценивали в течение 6-часового интервала после приема варденафила. Результаты АД см. в таблице 2.

Таблица 2

Значения (95% ДИ) максимального изменения сАД (мм рт. ст.) по сравнению с исходным уровнем после приема варденафила 10 и 20 мг у пациентов с ДГПЖ на стабильной терапии альфа-адреноблокатором тамсулозином 0,4 или 0,8 мг в день (исследование 2)

У 1 пациента наблюдалось снижение сАД в положении стоя >30 мм рт. ст. после приема 10 мг варденафила. Других случаев резко отклоняющихся значений АД (сАД в положении стоя <85 мм рт. ст. или снижение сАД по сравнению с исходным уровнем >30 мм рт. ст. не было. Три пациента сообщили о головокружении после приема варденафила 20 мг. Случаев обморока не было.

Исследование 3

В рандомизированном двойном слепом трехпериодном перекрестном исследовании была проведена оценка эффекта однократных доз 5 мг варденафила (стадия 1) и 10 мг варденафила (стадия 2) по сравнению с плацебо при назначении одной группе пациентов с ДГПЖ (n=24) при постоянной терапии алфузозином в дозе 10 мг в день в течение не менее 4 нед. Варденафил или плацебо применяли через 4 ч после алфузозина. АД и пульс оценивали с интервалом в 10 ч после приема варденафила или плацебо. Результаты оценки АД представлены в таблице 3.

Таблица 3

Значения (95% ДИ) максимального изменения сАД (мм рт. ст.) по сравнению с исходным уровнем после приема варденафила в дозе 5 и 10 мг у пациентов с ДГПЖ, получающих стабильную терапию альфа-адреноблокатором алфузозином в дозе 10 мг ежедневно (исследование 3)

У одного пациента наблюдалось снижение сАД в положении стоя >30 мм рт. ст. после приема варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 5 и 10 мг. В ходе этого исследования не наблюдалось случаев сАД в положении стоя <85 мм рт. ст. Четыре пациента, один из которых принимал плацебо, 2 принимали варденафил в дозе 5 мг и 1 принимал варденафил в дозе 10 мг, сообщили о головокружении.

Влияние на АД у нормотензивных мужчин после принудительного титрования альфа-адреноблокаторов

Два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинико-фармакологических исследования с участием нормотензивных здоровых добровольцев (возрастной диапазон 45–74 года) были проведены после принудительного титрования дозы альфа-адреноблокатора теразозина до 10 мг в день в течение 14 дней (n=29) и после начала приема тамсулозина 0,4 мг в день в течение 5 дней (n=24). Ни в одном из этих исследований не было зафиксировано серьезных побочных эффектов, связанных с гипотензией. Симптомы гипотензии были причиной отмены у 2 пациентов, получавших теразозин, и у 4 пациентов, получавших тамсулозин. Случаи резко отклоняющихся значений АД (определяемые как сАД в положении стоя <85 мм рт.ст. и/или снижение сАД в положении стоя >30 мм рт.ст.) наблюдались у 9/24 пациентов, получавших тамсулозин, и у 19/29 пациентов, получавших теразозин. Случаи сАД в положении стоя <85 мм рт. ст. у пациентов, получавших варденафил и теразозин, при одновременном достижении T_max привели к досрочному прекращению исследования у этой группы. У большинства (7/8) этих пациентов случаи, когда сАД в положении стоя было <85 мм рт. ст., не были ассоциированы с симптомами гипотензии. Среди пациентов, получавших теразозин, резко отклоняющиеся значения наблюдались чаще, если варденафил и теразозин давали для одновременного достижения T_max, чем при раздельном приеме для достижения T_max с интервалом 6 ч. При одновременном применении теразозина и варденафила наблюдалось 3 случая головокружения. У 7 испытуемых возникло головокружение, в основном возникавшее при одновременном применении тамсулозина. Случаев обморока не было.

Таблица 4

Значение (95% ДИ) максимального изменения исходного уровня сАД (мм рт. ст.) после приема варденафила 10 и 20 мг у здоровых добровольцев, получающих ежедневную терапию альфа-адреноблокаторами

* Из-за размера выборки доверительные интервалы могут быть неточной мерой для этих данных. Эти значения представляют собой диапазон разницы.

Влияние на электрофизиологию сердца

Влияние варденафила в дозе 10 и 80 мг на интервал QT оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо- и ДВ-контролируемом (моксифлоксацин 400 мг) перекрестном исследовании с однократной дозой у 59 здоровых мужчин (81% — белые, 12% — афроамериканцы, 7% — латиноамериканцы) в возрасте 45–60 лет. Интервал QT измеряли через 1 ч после приема варденафила, поскольку этот момент времени приблизительно соответствует среднему Т_max варденафила. Была выбрана доза варденафила 80 мг (в 4 раза превышает МРДЧ), поскольку при этой дозе создаются концентрации в плазме, превышающие те, которые наблюдаются при совместном применении низкой дозы варденафила (5 мг) и 600 мг ритонавира 2 раза в день. Ингибитор CYP3A4 ритонавир вызывает наиболее значимое взаимодействие с варденафилом. В таблице 5 суммировано влияние на средний нескорректированный интервал QT и средний скорректированный интервал QT (QTc) при различных методах коррекции (по формуле Fridericia и метод линейной индивидуальной коррекции) через 1 ч после приема дозы. Известно, что ни один из методов коррекции не является более обоснованным, чем другой. В этом исследовании среднее увеличение ЧCC, ассоциированное с дозой варденафила 10 мг, по сравнению с плацебо составило 5 уд./мин, а с дозой варденафила 80 мг — 6 уд./мин.

Таблица 5

Значения изменения QT и QTc в миллисекундах (90% ДИ) от исходного уровня по сравнению с плацебо через 1 ч после приема дозы

Препарат/доза	QT без коррекции	Коррекция QT по формуле Fridericia (мс)	Индивидуальная коррекция QT (мс)
Варденафил 10 мг	-2 (-4, 0)	8 (6, 9)	4 (3, 6)
Варденафил 80 мг	-2 (-4, 0)	10 (8, 11)	6 (4, 7)
Моксифлоксацин* 400 мг	3 (1, 5)	8 (6, 9)	7 (5,

* Контроль с ДВ (известно, что препарат удлиняет интервал QT).

Терапевтические и супратерапевтические дозы варденафила и контроля с ДВ — моксифлоксацина вызывали сходное увеличение интервала QTc. Это исследование, однако, не было разработано для проведения прямых статистических сравнений ЛС или уровней доз. Клиническое влияние этих изменений QTc неизвестно (см. «Меры предосторожности»).

В отдельном постмаркетинговом исследовании у 44 здоровых добровольцев варденафил в однократных дозах 10 мг приводил (после вычета значения плацебо) к изменению от исходного уровня значения QTcF (коррекция Fridericia 4 мс (90% ДИ: 1,7). При совместном применении варденафила 10 мг и гатифлоксацина 400 мг изменение QTcF по сравнению с исходным уровнем было аддитивным по сравнению с их применением по отдельности и вызывало изменение QTcF на 9 мс по сравнению с исходным уровнем (90% ДИ: 6,11). Клиническое влияние этих изменений QT неизвестно (см. «Меры предосторожности»).

Влияние теста на беговой дорожке с физической нагрузкой у пациентов с ИБС

В двух независимых испытаниях, в которых оценивали дозы варденафила 10 мг (n=41) и 20 мг (n=39) соответственно, варденафил не влиял на общее время тренировки на беговой дорожке по сравнению с плацебо. Популяция пациентов включала мужчин в возрасте 40–80 лет со стабильной стенокардией, вызванной физической нагрузкой, подтвержденной по крайней мере одним из следующего: 1) перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе, коронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика или стентирование (не ранее 6 мес); 2) положительная коронарная ангиограмма, показывающая по меньшей мере 60% сужение диаметра по меньшей мере одной крупной коронарной артерии; или 3) положительная стресс-эхокардиограмма или исследование КТ-перфузии миокарда при стресс-нагрузке.

Результаты этих исследований показали, что варденафил не влиял на общее время тренировки на беговой дорожке по сравнению с плацебо (10 мг варденафила по сравнению с плацебо: (433±109) и (426±105) с соответственно; 20 мг варденафила по сравнению с плацебо: (414±114) и (411±124) с соответственно). Общее время до развития стенокардии не изменялось под действием варденафила по сравнению с плацебо (10 мг варденафила против плацебо: (291±123) и (292±110) с; 20 мг варденафила против плацебо: (354±137) и (347±143) с соответственно). Общее время до депрессии сегмента ST на 1 мм или более было аналогично плацебо в группах пациентов, получавших 10 и 20 мг варденафила (10 мг варденафила по сравнению с плацебо: (380±108) и (334±108) с; 20 мг варденафила по сравнению с плацебо: (364±101) и (366±105) с соответственно).

Влияние на зрение. При приеме внутрь однократных доз ингибиторов ФДЭ продемонстрировано (по результатам теста цветовосприятия Farnsworth-Munsell 100 и регистрации снижения амплитуды b-волн на электроретинограмме) преходящее дозозависимое нарушение распознавания цвета голубой/зеленый. Пик реакции совпадал со временем достижения C_max в плазме. Это согласуется с данными по ингибированию ФДЭ-6 в палочках и колбочках сетчатки, вовлеченных в процесс цветовосприятия. Это нарушение было наиболее выраженным спустя 1 ч после приема ЛС и уменьшалось в течение следующих 6 ч. В исследовании, проведенном у 25 здоровых добровольцев, по влиянию  варденафила на функцию зрения при приеме однократной дозы 40 мг (двукратно превышает максимальную рекомендуемую дневную дозу) варденафил не изменял остроту зрения, ВГД, не влиял на результаты осмотра глазного дна и обследования с использованием щелевой лампы.

В другом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании 52 мужчины получали не менее 15 доз варденафила 20 мг в течение 8 нед в сравнении с плацебо. Тридцать два (32) мужчины (62% пациентов) завершили исследование. Функцию сетчатки измеряли с использованием ERG и FM-100 тестов через 2, 6 и 24 ч после приема дозы. Исследование было разработано для выявления изменений функции сетчатки, которые могут возникнуть у более чем 10% пациентов. Варденафил не вызывал клинически значимых эффектов в ERG или FM-100 тестах у здоровых мужчин по сравнению с плацебо. Два пациента, принимавших варденафил, сообщили об эпизодах преходящей цианопсии (объекты выглядят синими).

Влияние на подвижность/морфологию сперматозоидов

Однократный прием внутрь 20 мг варденафила у здоровых добровольцев не сопровождался изменением подвижности или морфологии сперматозоидов.

Клинические исследования

Эффективность и безопасность варденафила изучали в 4 крупных двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых мультицентровых испытаниях с параллельными группами, включавших 2431 пациента в возрасте от 20 до 83 лет (средний возраст 57 лет) разных рас и этнических принадлежностей (78% — белые, 7% — афроамериканцы, 2% — азиаты, 3% — латиноамериканцы и 10% — другие/неизвестно). Дозы варденафила в этих исследованиях были фиксированными и составляли 5, 10 или 20 мг. Два исследования были проведены в общей популяции пациентов с эректильной дисфункцией и два — в специальных (одно — у пациентов с сахарным диабетом, другое — у пациентов, перенесших простатэктомию). В этих исследованиях пациенты принимали варденафил вне зависимости от приема пищи. У многих больных, кроме эректильной дисфункции, имелись другие медицинские проблемы. Первичные конечные точки оценивались через 3 мес.

Первичная оценка эффективности во всех 4 основных испытаниях проводилась по шкалам International Index of Erectile Function (IIEF) и Sexual Encounter Profile (SEP). Параметрами эффективности служили количество пунктов по шкале IIEF (степень выраженности эректильной дисфункции) и ответы на вопросы 2 и 3 по шкале SEP (оценка пенетрации — SEP2 и способность поддержания эрекции — SEP3). Среднее значение исходной оценки по шкале IIEF у пациентов до включения в эти исследования было 11,8 (диапазон шкалы 0–30, при этом увеличение числа пунктов свидетельствует об уменьшении степени выраженности эректильной дисфункции).

Во всех четырех исследованиях отмечалось клинически выраженное и статистически значимое улучшение эректильной функции при приеме варденафила по сравнению с плацебо. Варденафил (5, 10 и 20 мг) был эффективен во всех возрастных категориях (<45, от 45 до 65 и ≥65). Эффективность варденафила не зависела от расы пациентов (белые, афроамериканцы, другие).

Испытания в общей популяции пациентов с эректильной дисфункцией

В крупном исследовании в Северной Америке участвовало 762 пациента в возрасте 20–83 лет (средний возраст 57 лет) различной этнической или расовой принадлежности (79% — белые, 13% — афроамериканцы, 4% — латиноамериканцы, 2% — азиаты и 2% — другие). Средние значения исходной оценки по IIEF у пациентов до включения в эти исследования составляли 13, 13, 13, 14 в группах, получавших варденафил 5, 10, 20 мг и плацебо соответственно. Выявлено значимое улучшение эректильной функции (p<0,0001) на фоне варденафила через 3 мес (оценка по IIEF — 18, 18, 21 и 15 на фоне 5, 10 и 20 мг варденафила и плацебо соответственно). Европейское исследование (n=803) подтвердило эти результаты. По результатам  исследования в Северной Америке, улучшение (в соответствии со средним значением оценки по IIEF) сохранялось при всех дозах через 6 мес.

По данным исследования в Северной Америке, лечение варденафилом сопровождалось значимым улучшением способности к достижению эрекции, достаточной для пенетрации (p<0,0001) (в соответствии с оценкой SEP2): процент успешных вагинальных пенетраций после 3 мес терапии составил 52% для плацебо и 65, 75 и 80% при приеме 5, 10 и 20 мг варденафила соответственно. Европейское исследование (n=803) подтвердило эти результаты.

В североамериканском исследовании отмечалось клинически выраженное и статистически значимое повышение способности поддержания эрекции для успешного завершения полового акта (p<0,0001) (в соответствии с оценкой SEP3) после 3 мес терапии: 32% для плацебо и 51, 64 и 65% при приеме 5, 10 и 20 мг варденафила соответственно. Европейское исследование (n=803) подтвердило эти результаты. По результатам исследования в Северной Америке, улучшение сохранялось при всех дозах через 6 мес.

Испытания у пациентов с эректильной дисфункцией и сахарным диабетом

Это проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание с фиксированными дозами (10 и 20 мг) включало 439 пациента в возрасте 33–81 год (средний возраст 57 лет; представители различной расовой и этнической принадлежности: 80% — белые, 9% — афроамериканцы, 8% — латиноамериканцы и 3% — другие).

Лечение варденафилом приводило к  клинически выраженному и статистически значимому (p<0,0001) улучшению эректильной функции в сравнении с плацебо. Так, в группах, получавших варденафил в дозе 10 или 20 мг или плацебо, показатели по шкале IIEF составляли 17, 19 и 13 соответственно, процент успешных вагинальных пенетраций — 61, 64 и 36%, способность поддержания эрекции для успешного завершения полового акта — 49, 54 и 23%.

Испытания у пациентов с эректильной дисфункцией после радикальной простатэктомии

Эффективность варденафила была продемонстрирована в проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании с фиксированными дозами (10 и 20 мг), включавшем 427 пациентов в возрасте 44–77 лет (средний возраст 60 лет), среди которых были представители различной расовой и этнической принадлежности (93% — белые, 5% — афроамериканцы, 2% — другие). Отмечено клинически выраженное и статистически значимое  (p<0,0001) улучшение эректильной функции в сравнении с плацебо: показатели по шкале IIEF при дозах варденафила 10 или 20 мг в сравнении с плацебо составляли 15, 15 и 9 баллов соответственно, процент успешных вагинальных пенетраций — 47, 48 и 22%, способность поддержания эрекции для успешного завершения полового акта — 37, 34 и 10%.

Фармакологическое действие

Беременность

Варденафил не показан для назначения женщинам. Каких-либо исследований использования варденафила у беременных женщин нет.

Не выявлено тератогенных свойств, эмбрио- и фетотоксичности в исследованиях на крысах и кроликах, получавших варденафил в течение периода органогенеза в дозах до 18 мг/кг/сут. При этих дозах наблюдается превышение примерно в 100 раз (крысы) и 29 раз (кролики) значений AUC для несвязанного варденафила и его основного метаболита при приеме МРДЧ 20 мг.

При исследовании пренатального и постнатального периодов у крыс значение NOAEL (no observed adverse effect level) для проявления материнской токсичности — 8 мг/кг/сут. Задержка физического развития детенышей в отсутствие влияния на материнский организм наблюдалась после введения в организм матери от 1 до 8 мг/кг, что, возможно, связано с вазодилатацией и/или секрецией ЛС в молоко. Количество живых детенышей крыс, подвергавшихся воздействию пре- и постнатально, снижалось при 60 мг/кг/сут. На основании результатов пре- и постнатальных исследований, уровень NOAEL, при котором не отмечалось влияния на развитие, — менее 1 мг/кг/сут. Основываясь на плазменных экспозициях у крыс в исследовании токсического влияния на развитие, доза 1 мг/кг/сут у беременных крыс оценивается как продуцирующая общую AUC для несвязанного варденафила и его метаболита, сравнимую с AUC у человека при МРДЧ 20 мг.

Лактация

Варденафил секретируется в молоко лактирующих крыс, где его концентрации примерно в 10 раз превышают обнаруживаемые в плазме. После приема внутрь однократной дозы 3 мг/кг 3,3% введенной дозы экскретируется в молоко в течение 24 ч. Неизвестно, экскретируется ли варденафил в грудное молоко человека.

Следующие серьезные побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:

— сердечно-сосудистые эффекты;

— приапизм;

— влияние на зрение;

— внезапная потеря слуха;

— удлинение интервала QT.

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

За период проведения контролируемых и неконтролируемых клинических испытаний во всем мире варденафил принимали свыше 4430 мужчин в возрасте 18–89 лет (средний возраст 56 лет) различной расовой и этнической принадлежности (81% — белые, 6% — афро-американцы, 2% — азиаты, 2% — латиноамериканцы и 9% — другие).

Свыше 2200 пациентов принимали ЛС в течение 6 мес и более, 880 пациентов — по крайней мере 1 год.

В плацебо-контролируемых клинических испытаниях доля пациентов, прекративших прием варденафила из-за возникновения побочных эффектов, составила 3,4% в сравнении с 1,1% для плацебо.

При приеме варденафила в плацебо-контролируемых рандомизированных клинических испытаниях (с фиксированной дозой и с использованием диапазона доз) были отмечены следующие побочные эффекты (см. табл. 6). В таблице представлены побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов, получавших варденафил в дозах 5, 10 или 20 мг (указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные у ≥2% пациентов и превышающие по частоте плацебо). В исследованиях с использованием диапазона доз все пациенты сначала получали 10 мг варденафила, в дальнейшем доза была снижена до 5 мг или повышена до 20 мг в зависимости от переносимости и эффективности.

Таблица 6

Побочные явления, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях

* Все события, перечисленные в приведенной выше таблице, считались нежелательными лекарственными реакциями, за исключением случайной травмы.

Боль в спине отмечалась у 2% пациентов, получавших варденафил, и у 1,7% пациентов, получавших плацебо.

Плацебо-контролируемые исследования свидетельствуют о дозозависимом характере частоты некоторых побочных эффектов (головная боль, прилив крови к лицу, диспепсия, тошнота, ринит) при приеме доз 5, 10 или 20 мг варденафила.

Все исследования варденафила

Варденафил в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и таблеток, диспергируемых в полости рта, принимали более чем 17000 мужчин (средний возраст 54,5 года, диапазон 18–89 лет; 70% белые, 5% афроамериканцы, 13% азиаты, 4% латиноамериканцы и 8% другие) во время контролируемых и неконтролируемых клинических испытаний по всему миру. Количество пациентов, пролеченных в течение 6 мес и более, составило 3357, а 1350 пациентов пролечены не менее 1 года.

В плацебо-контролируемых клинических испытаниях варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и таблеток, диспергируемых в полости рта, частота прекращения приема варденафила из-за побочных эффектов составила 1,9% по сравнению с 0,8% для плацебо.

В ходе клинической оценки варденафила были отмечены следующие менее частые (<2%) случаи неблагоприятных эффектов, о которых сообщалось во время клинических испытаний варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и таблеток, диспергируемых в полости рта. Исключены те нежелательные реакции, которые являлись нечастыми и незначительными, те случаи, которые могут обычно наблюдаться при отсутствии лекарственной терапии, и те события, связь которых с приемом варденафила не установлена.

Организм в целом: аллергический отек и ангионевротический отек, плохое самочувствие, аллергические реакции, боль в груди.

Со стороны органа слуха: шум в ушах, вертиго.

Со стороны ССС: сердцебиение, тахикардия, стенокардия, инфаркт миокарда, желудочковая тахиаритмия, гипотензия.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, сухость во рту, диарея, ГЭРБ, гастрит, рвота, повышение уровня трансаминаз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: повышение КФК, повышение мышечного тонуса и спазм мышц, миалгия.

Со стороны нервной системы: парестезия и дизестезия, сонливость, нарушение сна, обморок, амнезия, судороги.

Со стороны респираторной системы: диспноэ, заложенность носовых пазух.

Со стороны кожных покровов: эритема, сыпь.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения, гиперемия глаза, искажение цветового зрения, боль и дискомфорт в глазах, светобоязнь, повышение ВГД, конъюнктивит.

Со стороны мочеполовой системы: усиление эрекции, приапизм.

Постмаркетинговый опыт

Ниже перечислены побочные реакции, которые были выявлены при применении варденафила в постмаркетинговый период. Поскольку сообщения об этих случаях являются добровольными, от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарства.

Офтальмологические

В постмаркетинговый период редко сообщалось о развитии неартериитической передней невропатии зрительного нерва (NAION) — процессе ухудшения зрения, включая необратимую потерю зрения, ассоциированном по времени с применением ингибиторов ФДЭ-5, включая варденафил. Большинство, но не все, из этих пациентов имели анатомические или сосудистые факторы риска развития NAION, включая, но не ограничиваясь такими, как анатомический дефект диска зрительного нерва («заполненный диск»), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, коронарная артериальная болезнь, гиперлипидемия и курение (см. «Меры предосторожности»).

Нарушения зрения, включая потерю зрения (временную или стойкую), такие как дефект поля зрения, окклюзия вен сетчатки и снижение остроты зрения, также редко отмечались в постмаркетинговый период. Невозможно определить, связаны ли эти случаи напрямую с применением варденафила.

Неврологические

Имеются постмаркетинговые сообщения о судорогах, рецидивах припадков и преходящей глобальной амнезии, ассоциированных по времени с приемом варденафила.

Отологические

Сообщалось о случаях внезапного снижения или потери слуха, ассоциированных по времени с приемом ингибиторов ФДЭ-5, включая варденафил. В некоторых случаях сообщалось о медицинских состояниях и других факторах, которые также могли играть роль в развитии отологических нежелательных явлений. Во многих случаях информация о последующем медицинском наблюдении была ограничена. Невозможно определить, связаны ли эти зарегистрированные события напрямую с использованием варденафила, с основными факторами риска потери слуха пациента, комбинацией этих факторов или другими факторами.

Возможное ФДВ с варденафилом

Нитраты

Одновременное применение варденафила, и нитратов и донаторов оксида азота противопоказано. Варденафил в дозе 20 мг у здоровых добровольцев среднего возраста усиливает гипотензивное действие сублингвальных нитратов (0,4 мг) при применении их через 1 и 4 ч после приема варденафила и увеличивает ЧСС при приеме через 1, 4 и 8 ч после приема варденафила. Эти эффекты не наблюдались при приеме варденафила в дозе 20 мг за 24 ч до приема нитроглицерина. Потенцирование гипотензивного эффекта нитратов у пациентов с ИБС не оценивалось, и сопутствующее использование варденафила и нитратов противопоказано (см. «Противопоказания», «Фармакология», Влияние на АД и ЧСС при одновременном приеме с нитратами).

Альфа-адреноблокаторы

При одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 с альфа-адреноблокаторами следует соблюдать осторожность. Ингибиторы ФДЭ-5, в т.ч. варденафил, и альфа-адреноблокаторы являются вазодилататорами, снижающими АД. При комбинированном применении вазодилататоров можно ожидать аддитивного действия на АД. Были проведены клинико-фармакологические исследования сочетанного применения варденафила с алфузозином, теразозином или тамсулозином (см. «Фармакология», Влияние на АД у нормотензивных мужчин после принудительного титрования альфа-адреноблокаторов и «Меры предосторожности»).

Антигипертензивные ЛС

Варденафил может усиливать действие антигипертензивных ЛС. В клиническом фармакологическом исследовании у пациентов с эректильной дисфункцией однократные дозы варденафила 20 мг вызывали среднее максимальное снижение сАД в положении лежа на спине на 7 мм рт. ст. и дАД на 8 мм рт. ст. (по сравнению с плацебо), что сопровождалось средним максимальным увеличением ЧСС на 4 уд./мин. Максимальное снижение АД было отмечено между 1 и 4 ч после приема варденафила. После многократного приема в течение 31 дня сходное влияние на АД наблюдалось в 1-й и 31-й день.

Алкоголь. При одновременном приеме с алкоголем (0,5 г/кг или примерно 40 мл абсолютного спирта для мужчины массой тела 70 кг) плазменные уровни алкоголя и варденафила не изменялись. Варденафил в дозе 20 мг не потенцировал гипотензивное действие алкоголя (0,5 г/кг) у здоровых добровольцев за период 4-часового наблюдения.

Влияние других ЛС на варденафил

Исследования in vitro

Исследования на микросомах печени человека показали, что варденафил метаболизируется в основном при участии изоферментов CYP3A4/5 цитохрома P450 и в меньшей степени — CYP2C9. Ожидается, что ингибиторы этих ферментов, будут снижать клиренс варденафила (см. «Меры предосторожности»).

Исследования in vivo

Сильные ингибиторы CYP3A4

Кетоконазол (200 мг 1 раз в день) вызывал 10-кратное увеличение AUC и 4-кратное увеличение C_max варденафила при сочетанном применении здоровыми добровольцами 5 мг варденафила. Не следует превышать дозу варденафила в 5 мг в течение 24 ч при использовании в сочетании с ежедневным приемом 200 мг кетоконазола. Поскольку более высокие дозы кетоконазола (400 мг ежедневно) могут приводить к большему повышению C_max и AUC, не следует превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 24-часового периода при использовании в комбинации с кетоконазолом в дозе 400 мг ежедневно (см. «Меры предосторожности»).

Индинавир (800 мг 3 раза в день) при совместном использовании с 10 мг варденафила приводил к 16-кратному увеличению AUC, 7-кратному увеличению C_max и 2-кратному увеличению Т_1/2 варденафила. Рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 24-часового периода при использовании в комбинации с индинавиром (см. «Меры предосторожности»).

Ритонавир (600 мг 2 раза в день) при совместном использовании с 5 мг варденафила приводил к 49-кратному повышению AUC и 13-кратному повышению C_max варденафила. Взаимодействие является следствием блокирования печеночного метаболизма варденафила ритонавиром — ингибитором протеазы ВИЧ и сильным ингибитором CYP3A4, который также ингибирует CYP2C9. Ритонавир значимо пролонгирует Т_1/2 варденафила до 26 ч. Поэтому рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 72-часового периода при использовании в комбинации с ритонавиром (см. «Меры предосторожности»).

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал 4-кратное увеличение AUC и 3-кратное увеличение C_max варденафила при совместном приеме с 5 мг варденафила здоровыми добровольцами. Рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 5 мг в течение 24-часового периода при комбинации с эритромицином.

Хотя конкретное взаимодействие не изучалось, другие ингибиторы CYP3A4, включая грейпфрутовый сок, вероятно, увеличивают экспозицию варденафила.

Рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила 5 мг в течение 24-часового периода при комбинации с итраконазолом 200 мг в день, а также не превышать разовую дозу варденафила 2,5 мг в течение 24 ч при сочетанном применении с саквинавиром, атазанавиром, итраконазолом 400 мг в день и кларитромицином.

Другие взаимодействия

Не наблюдалось ФКВ варденафила и таких ЛС, как глибенкламид, варфарин (варденафил не оказывал эффекта на ПВ и другие фармакодинамические параметры варфарина), дигоксин, антациды, содержащие магния и алюминия гидроксид, ранитидин.

Циметидин (400 мг 2 раза в день) не оказывал влияния на биодоступность (AUC) и C_max варденафила при одновременном приеме с 20 мг варденафила здоровыми добровольцами.

Влияние варденафила на другие ЛС

Исследования in vitro

Варденафил и его метаболиты не оказывают влияния на CYP1A2, CYP2A6 и CYP2E1 (K_i>100 мкМ). Обнаружен слабый ингибирующий эффект по отношению к другим изоформам (CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4), но значения K_i превышают концентрации варденафила в плазме после его приема. Наиболее выраженная ингибирующая активность наблюдалась у метаболита варденафила — М1 — по отношению к CYP3A4: K_i=1,4 мкМ, что в 20 раз превышает C_max М1 после приема 80 мг варденафила.

Исследования in vivo

Нифедипин

Варденафил 20 мг при совместном применении с нифедипином замедленного высвобождения (30 или 60 мг 1 раз в день) не оказывал влияния на биодоступность (AUC) и C_max нифедипина, который метаболизируется посредством CYP3A4. При совместном приеме нифедипин не изменял плазменный уровень варденафила. У пациентов с артериальной гипертензией, контролируемой нифедипином, доза варденафила 20 мг вызывала дополнительное снижение сАД/дАД в положении лежа на 6/5 мм рт. ст. по сравнению с плацебо.

Ритонавир и индинавир

При совместном приеме 5 мг варденафила и 600 мг ритонавира 2 раза в день C_max и AUC ритонавира были снижены примерно на 20%. При совместном приеме 10 мг варденафила и 800 мг индинавира 3 раза в день C_max и AUC индинавира были уменьшены на 40 и 30% соответственно.

Ацетилсалициловая кислота

Варденафил (10 или 20 мг) не потенцирует увеличение времени кровотечения, вызываемого ацетилсалициловой кислотой (2 табл. по 81 мг).

Другие взаимодействия

Варденафил не оказывал влияния на фармакодинамику глибенкламида (влияние на концентрации глюкозы и инсулина) и варфарина (влияние на ПВ и другие фармакодинамические параметры).

Максимальная доза варденафила, по которой имеются данные для человека, составляет разовую дозу 120 мг.

Симптомы: в исследованиях у здоровых добровольцев-мужчин при однократном приеме до 120 мг у большинства из них отмечались обратимая боль в пояснице/миалгия и/или нарушение зрения. Разовые дозы до 80 мг варденафила и многократные дозы до 40 мг варденафила, применяемые 1 раз в день в течение 4 нед, переносились без серьезных побочных эффектов.

При приеме 40 мг варденафила 2 раза в день отмечались случаи сильной боли в спине. Не было выявлено мышечной или неврологической токсичности.

Лечение: поддерживающая терапия. Не ожидается, что диализ окажется эффективным вследствие увеличения клиренса, т.к. варденафил характеризуется высокой степенью связывания  с белками плазмы крови и не выводится в значимых количествах с мочой.

Внутрь, для большинства пациентов рекомендуемая начальная доза — 10 мг за 60 мин до сексуального контакта. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 20 мг или уменьшена до 5 мг. Максимальная рекомендуемая частота приема — 1 раз в сутки. Для достижения эффективности необходим достаточный уровень сексуальной стимуляции. Максимальная суточная доза 20 мг.

У людей ≥65 лет начальная доза 5 мг.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh B) начальная доза — 5 мг/сут, максимальная доза не должна превышать 10 мг. Не следует применять варденафил у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C).

Не следует применять варденафил у пациентов, находящихся на диализе.

Оценка эректильной дисфункции должна включать медицинское обследование, определение потенциальных первопричин и назначение соответствующего лечения.

До назначения варденафила важно обратить внимание на следующее.

Сердечно-сосудистые эффекты

Общее. Поскольку сексуальная активность связана с определенной степенью кардиального риска, перед назначением варденафила необходимо оценить состояние ССС пациента. У мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при которых сексуальная активность не рекомендована, лечение эректильной дисфункции, в т.ч. с использованием варденафила, как правило, проводить не следует.

Нет контролируемых клинических данных о безопасности и эффективности варденафила у пациентов со следующими состояниями (и поэтому его использование не рекомендуется до получения дополнительной информации): нестабильная стенокардия; артериальная гипотензия (сАД в состоянии покоя <90 мм рт. ст.); неконтролируемая артериальная гипертензия (>170/110 мм рт. ст.); недавно перенесенный инсульт, жизнеугрожающая аритмия или инфаркт миокарда (в течение последних 6 мес); тяжелая сердечная недостаточность.

Обструкция выносящего тракта левого желудочка. При обструкции выносящего тракта левого желудочка (например аортальный стеноз и идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) следует учитывать, что пациенты могут быть чувствительны к действию вазодилататоров, включая ингибиторы ФДЭ-5.

Влияние на АД. Варденафил имеет свойства системного вазодилататора. У здоровых добровольцев прием варденафила приводил к временному снижению АД в положении лежа на спине (максимальное снижение сАД на 7 мм рт. ст. и дАД на 8 мм рт. ст.). Хотя ожидается, что это не будет иметь серьезных последствий для большинства пациентов, требуется тщательная оценка при назначении варденафила пациентам с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. «Фармакология», Влияние на АД).

Возможное взаимодействие с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4

При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как ритонавир, индинавир, саквинавир, атазанавир, кетоконазол, итраконазол и кларитромицин) или умеренными ингибиторами CYP3A4 (такими как эритромицин) повышается концентрация варденафила в плазме. При применении варденафила с некоторыми ингибиторами CYP3A4 необходима корректировка дозы (см. «Взаимодействие»).

Информация о безопасности долгосрочного одновременного применения варденафила с ингибиторами ВИЧ-протеазы отсутствует.

Риск развития приапизма

Имеются редкие сообщения о возникновении эрекции, продолжающейся более 4 ч, и приапизма (болезненная эрекция, длящаяся более 6 ч) при использовании соединений этого класса, включая варденафил. В случае возникновения эрекции, длящейся более 4 ч, пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Несвоевременное лечение приапизма может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой потере потенции.

Варденафил следует применять с осторожностью пациентам с анатомической деформацией полового члена (например, ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или с состояниями, которые могут предрасполагать к приапизму (например, СКА, множественная миелома или лейкемия).

Влияние на зрение

Необходимо прекратить прием любого ингибитора ФДЭ-5, включая варденафил, и обратиться за медицинской помощью в случае внезапной потери зрения на один или оба глаза. Такое событие может быть признаком NAION, редкого состояния и причины ухудшения зрения, включая стойкую потерю зрения, о которой редко сообщалось в постмаркетинговый период в связи с использованием всех ингибиторов ФДЭ-5. Согласно опубликованной литературе, ежегодная заболеваемость NAION составляет 2,5–11,8 случая на 100000 у мужчин в возрасте ≥50 лет.

В наблюдательном перекрестном исследовании «случай-контроль» была проведена оценка риска развития NAION при использование ингибитора ФДЭ-5 как класса, непосредственно перед развитием NAION (в пределах 5 периодов полураспада) по сравнению с использованием ингибитора ФДЭ-5 в предыдущий период времени. Результаты предполагают примерно двукратное увеличение риска NAION с оценкой риска 2,15 (95% ДИ: 1,06; 4,34). В аналогичном исследовании был получен сходный результат с оценкой риска 2,27 (95% ДИ: 0,99; 5,20). Другие факторы риска NAION, такие как наличие «заполненного» диска зрительного нерва, могли способствовать возникновению NAION в этих исследованиях.

Ни редкие постмаркетинговые отчеты, ни связь использования ингибитора ФДЭ-5 и развития NAION в обсервационных исследованиях не подтверждают причинно-следственную связь между использованием ингибитора ФДЭ-5 и NAION (см. «Побочные действия»).

Врачам следует рассматривать вопрос о том, может ли применение ингибиторов ФДЭ-5 неблагоприятно повлиять на пациентов с имеющимися факторами риска развития NAION. Пациенты, у которых уже наблюдалась NAION, подвергаются повышенному риску рецидива NAION. Таким образом, ингибиторы ФДЭ-5, в т.ч. варденафил, следует назначать таким пациентам с осторожностью и только тогда, когда ожидаемая польза перевешивает риски. Лица с «заполненным» диском зрительного нерва также считаются подверженными большему риску развития NAION по сравнению с наблюдающимся в популяции в целом, однако недостаточно доказательств для поддержки скрининга потенциальных пользователей ингибиторов ФДЭ-5, включая варденафил, на предмет редкого состояния.

Варденафил не оценивали у пациентов с известными наследственными дегенеративными заболеваниями сетчатки, включая пигментный ретинит, поэтому его использование у этих пациентов не рекомендуется до тех пор, пока не будет получена дополнительная информация.

Внезапная потеря слуха

Врач должен посоветовать пациенту прекратить прием всех ингибиторов ФДЭ-5, включая варденафил, и немедленно обратиться за медицинской помощью в случае внезапного снижения или потери слуха. Эти события, которые могут сопровождаться шумом в ушах и головокружением, были зарегистрированы во временнoй связи с приемом ингибиторов ФДЭ-5, включая варденафил. Невозможно определить, связаны ли эти события напрямую с использованием ингибиторов ФДЭ-5 или с другими факторами (см. «Побочные действия»).

Альфа-адреноблокаторы

При одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 с альфа-адреноблокаторами следует соблюдать осторожность. Ингибиторы ФДЭ-5, включая варденафил, и альфа-адреноблокаторы являются вазодилататорами, снижающими АД. При их сочетанном применении можно ожидать аддитивного эффекта на АД. У некоторых пациентов одновременное применение этих двух классов препаратов может значительно снизить АД, что приводит к симптоматической гипотензии (например, обморок) (см. «Взаимодействие» и «Фармакология», Влияние на АД у пациентов, получающих постоянное лечение альфа-адреноблокаторами). Следует учитывать следующее:

— пациенты должны быть гемодинамически стабильны при терапии альфа-адреноблокаторами до начала приема ингибитора ФДЭ-5. Пациенты, у которых наблюдается нестабильность гемодинамики при терапии альфа-адреноблокаторами, имеют повышенный риск развития симптоматической гипотензии при одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5;

— у пациентов, у которых показатели гемодинамики стабильны при терапии альфа-адреноблокаторами, прием ингибиторов ФДЭ-5 следует начинать с минимальной рекомендуемой начальной дозы;

— у пациентов, которые уже принимают оптимальную дозу ингибитора ФДЭ-5, терапию альфа-адреноблокаторами следует начинать с самой низкой дозы. Поэтапное увеличение дозы альфа-адреноблокатора может быть ассоциировано с дальнейшим снижением АД у пациентов, принимающих ингибитор ФДЭ-5;

— на безопасность сочетанного применения ингибиторов ФДЭ-5 и альфа-адреноблокаторов могут влиять другие переменные, в т.ч. уменьшение внутрисосудистого объема и другие антигипертензивные ЛС.

Врожденная или приобретенная пролонгация интервала QT

В исследовании влияния варденафила на интервал QT у 59 здоровых мужчин терапевтические дозы варденафила (10 мг) и дозы, превышающие терапевтические (80 мг), и активный контроль — моксифлоксацин (400 мг) приводили к сходному повышению интервала QT_c. Постмаркетинговое исследование, оценивающее эффект сочетания варденафила с другим ЛС с сопоставимым эффектом на интервал QT, показало аддитивный эффект на QT по сравнению с каждым ЛС по отдельности (см. «Фармакология», Влияние на электрофизиологию сердца). Эти наблюдения следует учитывать при принятии решения о назначении варденафила пациентам с врожденным удлинением интервала QT и пациентам, которые принимают ЛС, удлиняющие интервал QT.

Пациентам, принимающим антиаритмики IA класса (например хинидин, прокаинамид) или III класса (например, амиодарон, соталол), и пациентам с врожденным удлинением интервала QT следует избегать приема варденафила.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени средней степени (Child-Pugh B) необходима корректировка дозы.

Не следует применять варденафил у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C), т.к. фармакокинетику варденафила в этой группе пациентов не оценивали.

Поскольку у добровольцев с нарушением функции печени средней степени (Child-Pugh B) после приема 10 мг варденафила C_max и AUC были повышены на 130 и 160% соответственно в сравнении с таковыми у пациентов контрольной группы (см. «Фармакология», Нарушение функции печени), начальная рекомендуемая доза у пациентов с умеренными нарушениями функции печени составляет 5 мг, максимальная не должна превышать 10 мг.

У добровольцев с легкой степенью печеночной недостаточности (Child-Pugh A) C_max и AUC после приема варденафила в дозе 10 мг были увеличены на 22 и 17% соответственно по сравнению со здоровыми контрольными субъектами. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек

Не следует применять варденафил у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа, т.к. фармакокинетика варденафила у этой группы пациентов не оценивалась.

У пациентов с Cl креатинина 30–80 мл/мин корректировка дозы не требуется. У добровольцев-мужчин с Cl креатинина 50–80 мл/мин фармакокинетика варденафила была аналогична таковой в контрольной группе с Cl креатинина >80 мл/мин. У добровольцев-мужчин с Cl креатинина 30–50 мл/мин или Cl креатинина <30 мл/мин AUC варденафила увеличивалась на 20–30% в сравнении с этим параметром в контрольной группе с Cl креатинина >80 мл/мин.

Сочетание с другими методами лечения эректильной дисфункции

Безопасность и эффективность варденафила в сочетании с другими методами лечения эректильной дисфункции не изучалась, поэтому использование таких комбинаций не рекомендуется.

Влияние на кровотечение

Варденафил в дозах до 20 мг не увеличивает время кровотечения. Нет клинических доказательств какой-либо аддитивной пролонгации времени кровотечения при одновременном приеме с ацетилсалициловой кислотой. Варденафил не применяли у пациентов с нарушениями свертываемости крови или с активной пептической язвой, поэтому при его использовании у этих групп пациентов необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск.

Заболевания, передающиеся половым путем

Использование варденафила не обеспечивает защиты от заболеваний, передающихся половым путем. Следует рассмотреть возможность консультирования пациентов по поводу защитных мер, необходимых для защиты от заболеваний, передаваемых половым путем, включая ВИЧ.

Применение в гериатрии

У мужчин в возрасте ≥65 лет отмечаются более высокие концентрации варденафила в плазме, чем у молодых мужчин (18–45 лет), средние значения C_max и AUC выше на 34 и 52% соответственно. В фазу 3 клинических исследований варденафила было включено 834 пожилых пациента. Не было отмечено различий в безопасности и эффективности варденафила (5, 10 или 20 мг) между пожилыми и молодыми пациентами. Однако в связи с повышением концентрации варденафила у пожилых мужчин (см. «Фармакология», Пожилой возраст), начальная доза для пациентов старше 65 лет — 5 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 10 мг и 20 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество – варденафила гидрохлорида тригидрат 11,852 мг или 23,705 мг (эквивалентно варденафилу 10 мг и 20 мг),

вспомогательные вещества: кросповидон, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный,

состав оболочки: макрогол 400, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-оранжевого до серо-оранжевого цвета, круглой формы, двояковыпуклые диаметром около 7 мм, с гравировкой «10» (для дозировки 10 мг) или диаметром около 8 мм, с гравировкой «20» (для дозировки 20 мг) на одной стороне и фирменным байеровским крестом – на другой.

Препараты  для  лечения  урологических  заболеваний. Препараты  для  лечения  нарушений  эрекции.  Варденафил

Код АТХ G04BE09

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

После приема внутрь варденафил быстро всасывается. При приеме натощак ранний пик максимальной концентрации (Cmax) может быть достигнут через 15 минут, однако в 90% случаев – в среднем через 60 мин (от 30 до 120 мин). Абсолютная биодоступность составляет в среднем 15%. Площадь под кривой соотношения концентрация-время (AUC) и Cmax увеличиваются почти пропорционально величине дозы варденафила в рекомендованном диапазоне (5-20 мг) после приема внутрь.

При приеме варденафила одновременно с пищей, содержащей большое количество жира (57%), скорость всасывания уменьшается с увеличением времени достижения максимальной концентрации (Тmax) до 60 мин, а Cmax снижается в среднем на 20% без изменения AUC. При приеме с пищей, содержащей 30% жиров, скорость и степень всасывания варденафила (Cmax, Тmax, AUC) не изменяются по сравнению с приемом препарата натощак.

Распределение

Средний объем распределения варденафила в устойчивом состоянии фармакокинетических параметров составляет в среднем 208 л, свидетельствуя о его распределении в тканях. Варденафил и его основной циркулирующий метаболит (М1) хорошо связываются с белками плазмы крови (приблизительно 95% для варденафила или М1), причем как для варденафила, так и для М1, связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата.

Исходя из результатов измерения содержания варденафила в сперме здоровых мужчин спустя 90 мин после приема, установлено, что в сперме пациентов может определяться не более 0,00012% принятой дозы.

Метаболизм

Варденафил метаболизируется преимущественно печеночными ферментами с участием системы цитохрома CYP3A4, а также CYP3А5 и изоформами CYP2C.

Основной циркулирующий метаболит (М1) у людей, образуемый путем дезэтилирования варденафила, подвергается дальнейшему метаболизму с периодом полувыведения из плазмы, составляющим около 4 часов. Часть метаболита М1 в форме глюкуронида находится в системной циркуляции. Профиль селективности М1 в отношении фосфодиэстеразы сходен с таковым варденафила; способность подавлять ФДЭ-5 in vitro составляет приблизительно 28% по сравнению с варденафилом, что соответствует 7% эффективности препарата.

Выведение

Общий клиренс варденафила составляет 56 л/ч, конечный T1/2 – около 4-5 часов. После приема внутрь варденафил в виде метаболитов выводится преимущественно с калом (91-95% принятой дозы) и в меньшей степени – почками (2-6% принятой дозы).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У здоровых пожилых мужчин-добровольцев (>65 лет) по сравнению со здоровыми молодыми добровольцами (18-45 лет) печеночный клиренс варденафила снижен. В среднем у мужчин пожилого возраста, принимающих варденафил, AUC больше на 52% и Cmax больше на 34%, чем у более молодых мужчин.

Нарушение функции почек

У добровольцев с незначительным или умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина, КК: 30-80 мл/мин) фармакокинетические показатели варденафила сопоставимы с показателями лиц контрольной группы с нормальной функцией почек.

При тяжелом нарушении функции почек (КК <30 мл/мин) средняя AUC повышается на 21%, а Cmax снижается на 23% по сравнению с добровольцами, не имеющими почечной недостаточности. Статистически достоверной корреляции между клиренсом креатинина и экспозицией варденафила (AUC и Cmax) не отмечается. У пациентов, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика варденафила не изучалась.

Нарушение функции печени

У пациентов с незначительным и умеренным нарушением функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс варденафила снижается пропорционально степени нарушения функции печени. При легкой степени печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) отмечается увеличение AUC и Cmax на 17% и 22% соответственно, а при умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) – на 160% и 133%  соответственно, по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика варденафила не изучалась.

Фармакодинамика

Варденафил применяют внутрь для улучшения эректильной функции у мужчин с эректильной дисфункцией. В естественных условиях, то есть при сексуальной стимуляции, варденафил восстанавливает нарушенную эректильную функцию путем повышения притока крови к половому члену. Эрекция полового члена представляет собой гемодинамический процесс. Во время сексуальной стимуляции происходит выделение оксида азота (NO), активирующего фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению содержания в пещеристых телах циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В свою очередь, это приводит к расслаблению гладкой мускулатуры, что способствует увеличению притока крови в половой член. Содержание цГМФ зависит от скорости его синтеза с участием гуанилатциклазы и от скорости его деградации путем гидролиза цГМФ-фосфодиэстеразами (ФДЭ).

Варденафил является мощным селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) – наиболее важной для пещеристых тел человека.

Варденафил значительно усиливает действие эндогенного оксида азота (NO) в пещеристых телах, ингибируя ФДЭ-5.  При выделении оксида азота (NO) в ответ на сексуальную стимуляцию происходит ингибирование ФДЭ-5, что приводит к повышению содержания в пещеристых телах цГМФ. Следовательно, для оказания благоприятного терапевтического эффекта варденафила необходима сексуальная стимуляция.

В исследованиях in vitro показано, что варденафил оказывает более сильное влияние на ФДЭ-5, чем на другие известные фосфодиэстеразы (сильнее в >15 раз, чем на ФДЭ-6; >130 раз, чем на ФДЭ-1; >300 раз, чем на ФДЭ-11 и >1000 раз, чем на ФДЭ-2, -3, -4, -7, -8, -9 и -10).

В исследовании плетизмографии полового члена варденафил в дозе 20 мг приводил к появлению эрекции, достаточной для введения полового члена во влагалище (ригидность 60% по данным RigiScan) и развивающейся у некоторых мужчин уже через 15 мин после приема. Общий ответ на варденафил через 25 мин после приема у этих мужчин был статистически достоверным по сравнению с плацебо.

Варденафил оказывает легкое и временное снижение артериального давления, которое в большинстве случаев не cсопровождается клиническим эффектом. Средний максимум понижения систолического артериального давления в положении лежа на спине после приема 20 мг варденафила составляет 6.9 мм.рт.ст., 40 мг варденафила – 4.3 мм.рт.ст. по сравнению с плацебо. Данное воздействие находится в рамках вазодилатирующего эффекта ингибиторов ФДЭ-5 и, возможно, является следствием повышения содержания цГМФ в клетках гладкой мускулатуры сосудов. Однократный или многократный прием варденафила в дозе до 40 мг не вызывает клинически значимых изменений ЭКГ у здоровых мужчин-добровольцев.

В отдельном постмаркетинговом исследовании, включавшем 44 здоровых добровольцев, варденафил 10 мг или силденафил 50 мг применялись одновременно с гатифлоксацином 400 мг – препаратом с сопоставимым влиянием на интервал QT. При расчете по формуле Фридериции, как варденафил, так и силденафил, увеличивают интервал QTс на 4 мсек (варденафил) и 5 мсек (силденафил), при сравнении с каждым препаратом по отдельности. Фактическое клиническое значение данных изменений интервала QT неизвестно.

Дополнительная информация о клинических исследованиях

В клинических исследованиях варденафил применяли более чем у 17000 мужчин с эректильной дисфункцией (ЭД) в возрасте от 18 до 89 лет, у многих из которых имелись множественные сопутствующие патологические состояния. Более 2500 пациентов получали лечение варденафилом в течение 6 месяцев и более. Из них 900 пациентов получали лечение в течение одного года и более. Пациенты были распределены по следующим группам: пожилые (22%), с артериальной гипертензией (35%), сахарным диабетом (29%), ишемической болезнью сердца и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (7%), с хроническими заболеваниями легких (5%), гиперлипидемией (22%), депрессией (5%), после радикальной простатэктомии (9%). Следующие группы пациентов были представлены в клинических испытаниях недостаточно: пожилые (>75 лет, 2,4%) и пациенты с некоторыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. раздел «Противопоказания»). Клинические исследования не проводились у пациентов с заболеваниями ЦНС (за исключением травмы спинного мозга), тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, перенесших операции или травмы органов таза (кроме нервосберегающей простатэктомии), получающих лучевую терапию, со сниженным сексуальным влечением или анатомической деформацией полового члена.

В основных исследованиях лечение варденафилом (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) приводило к улучшению эректильной функции по сравнению с плацебо. У небольшого количества пациентов при попытке совершения полового акта через 4-5 часов после приема варденафила отмечалась успешная пенетрация и поддержание эрекции, значимо большей по сравнению с плацебо.

В исследованиях с применением фиксированой дозы (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) продолжительностью 3 месяца у широкой популяции мужчин с эректильной дисфункцией отмечалась успешная пенетрация – у 68% (5 мг), 76% (10 мг) и 80% (20 мг) (SEP 2) по сравнению с 49% на плацебо. Способность поддерживать эрекцию (SEP 3) отмечалась у данной широкой популяции мужчин с эректильной дисфункцией у 53% (5 мг), 63% (10 мг) и 65% (20 мг) по сравнению с 29% на плацебо. Согласно обобщенным данным основных исследований эффективности, доля пациентов с успешной пенетрацией на фоне приема варденафила составила 77-87% при психогенной эректильной дисфункции, 69-83% при смешанной эректильной дисфункции, 64-75% при органической эректильной дисфункции, 52-75% у пожилых пациентов, 70-73% при ишемической болезни сердца, 62-73% при гиперлипидемии, 74-78% при хронических заболеваниях легких, 59-69% при депрессии и 62-73% при одновременном приеме антигипертензивных препаратов.

В клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом варденафил в дозе 10 мг и 20 мг значительно улучшал эректильную функцию, способность к достижению и поддержанию достаточно длительной для успешного полового акта эрекции и ригидность полового члена по сравнению с плацебо. Частота ответа на возможность достижения и поддержания эрекции у пациентов, которые завершили три месяца лечения, составила 61% и 49% для 10 мг и 64% и 54% для 20 мг варденафила по сравнению с 36% и 23% в группе плацебо.

В клинических исследованиях у пациентов, перенесших простатэктомию, варденафил в дозе 10 мг и 20 мг достоверно улучшал эректильную функцию, способность к достижению и поддержанию достаточно длительной для успешного полового акта эрекции и ригидность полового члена по сравнению с плацебо. Частота влияния на способность к достижению и поддержанию эрекции у пациентов, которые завершили три месяца лечения, составила 47% и 37% для 10 мг и 48% и 34% для 20 мг варденафила по сравнению с 22% и 10% в группе плацебо.

В клинических исследованиях с гибким режимом дозирования у пациентов после травмы спинного мозга варденафил значительно улучшал эректильную функцию, способность к достижению и поддержанию достаточно длительной для успешного полового акта эрекции и ригидность полового члена по сравнению с плацебо. Нормальная эректильная функция восстановилась (>26 баллов по IIEF) у 53 % пациентов на фоне приема варденафила по сравнению с 9% пациентов на плацебо. Частота влияния на способность к достижению и поддержанию эрекции у пациентов, которые завершили три месяца лечения, составила: 76% и 59% для варденафила по сравнению с 41% и 22% на плацебо, различие клинически и статистически значимо (р<0,001).

По результатам долгосрочных исследований профиль безопасности и эффективности Левитры оставались на прежнем уровне.

Применение в педиатрии

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство на предоставление результатов исследований лечения эректильной дисфункции у всех групп детей (см. раздел Особые указания).

— Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин.

Эректильная дисфункция – это неспособность к достижению и поддержанию эрекции, необходимой для совершения полового акта. Для обеспечения эффективности препарата Левитра® необходима сексуальная стимуляция.

Применение у взрослых мужчин

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи. Начало действия может быть отсрочено при приеме пищи с высоким содержанием жиров. Рекомендуемая доза составляет одна таблетка препарата Левитра® 10 мг приблизительно за 25-60 минут до сексуального контакта.

В зависимости от эффективности и переносимости лечения доза может быть увеличена до одной таблетки препарата Левитра® 20 мг или снижена до 5 мг в сутки (одна таблетка препарата Левитра® 5 мг). Максимальная рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки. Максимальная частота приема препарата – 1 раз в сутки.

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

В данной возрастной группе коррекции дозы препарата не требуется.

Однако в зависимости от индивидуальной переносимости следует тщательно оценить необходимость повышения дозы до максимально допустимой 20 мг.

Печеночная недостаточность

У пациентов с незначительным нарушением функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) следует рассмотреть начальную дозу 5 мг в сутки. В дальнейшем, в зависимости от эффективности и переносимости лечения, доза может быть увеличена. Максимальная рекомендованная доза у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) составляет 10 мг (см. раздел «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

У пациентов с незначительным или умеренным нарушением функции почек изменения режима дозирования не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) следует рассмотреть начальную дозу 5 мг. В зависимости от эффективности и переносимости лечения доза может быть увеличена до 10 мг и 20 мг.

Применение в педиатрии

Применение Левитры® не показано у детей и подростков младше 18 лет. Обоснованного показания для использования Левитры® у детей нет.

Применение у пациентов,  принимающих другие препараты

Сочетанное применение с  ингибиторами CYP 3А4

Доза варденафила не должна превышать 5 мг при его сочетанном применении с ингибиторами CYP3А4, такими как эритромицин или кларитромицин (см. раздел «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия»).

Побочные реакции, наблюдавшиеся на фоне приема Левитра® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, или Левитра®, таблетки, растворимые в полости рта, в целом были преходящими и носили слабый или умеренный характер. Наиболее часто сообщалось о такой побочной реакции как головная боль, которая наблюдалась с частотой ≥10%.

Побочные реакции упоминаются в порядке уменьшения их частоты согласно Медицинского словаря терминов регламентирующей деятельности (MedDRA): «очень часто (≥1/10)», «часто (от ≥1/100 до <1/10)», «нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100)», «редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000) и «не известно (нельзя рассчитать на основании имеющихся данных)».

В рамках одной частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Сообщалось о следующих побочных реакциях:

Очень часто (≥1/10)

— головная боль

Часто (от ≥1/100 до 1/10)

— головокружение

— гиперемия кожи

— заложенность в носу

— диспепсия

Нечасто (от ≥1/1,000 до <1/100)

— аллергический отек и ангионевротический отек

— нарушения сна

— сонливость, парестезии и дизестезии

— нарушения зрения, покраснение глаз, нарушение цветоощущения,

 боли и дискомфорт в глазах, светобоязнь

— шум в ушах, головокружение

— сердцебиение, тахикардия

— одышка, заложенность в синусах

— гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, боли в области желудка и живота, сухость во рту, диарея, рвота, тошнота, сухость во рту, повышение уровня трансаминаз

— эритема, сыпь

— боли в спине, повышение уровня креатинфосфокиназы, боль в мышцах,

 повышенный тонус мышц и мышечные судороги

— удлинение эрекции

— недомогание

Редко (от ≥1/10,000 до <1/1000)

— конъюнктивит

— аллергические реакции

— беспокойство, обморок, судороги, амнезия

— повышение внутриглазного давления, повышенная слезоточивость

— инфаркт миокарда, желудочковые тахиаритмии, стенокардия,

 артериальная гипотензия, артериальная гипертензия

— носовое кровотечение

— повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы

— реакции фоточувствительности

— приапизм

— боль в грудной клетке

С неизвестной частотой

(частота не может быть оценена на основании имеющихся данных)

— неартериитная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва, нарушения остроты зрения

— внезапная потеря слуха

— гематурия

— кровоизлияния в половой член, гемоспермия

Данные о развитии кровоизлияния в половой член, гемоспермии и гематурии были получены в клинических исследованиях и спонтанных данных постмаркетингового применения ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, в том числе варденафила.

При приеме Левитры® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) отмечалась большая частота головной боли (16,2% в сравнении с 11,8%) и головокружения (3,7% в сравнении с 0,7%), чем у более молодых пациентов (моложе 65 лет). В целом показано, что частота побочных реакций (в частности, головокружение) несколько выше у пациентов, у которых в анамнезе отмечается артериальная гипертензия.

Постмаркетинговые данные по другим препаратам данного класса

Сосудистые нарушения

Сообщалось о развитии серьезных сердечно-сосудистых реакций, включая цереброваскулярные кровотечения, внезапную кардиальную смерть, транзиторную ишемическую атаку, нестабильную стенокардию и желудочковую аритмию во временной связи с другими препаратами данного класса.

— гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;

— одновременное применение с нитратами или препаратами, которые являются донаторами оксида азота (такими как амилнитрит) в любой форме;

— пациенты с потерей зрения на один глаз как следствие неартериитной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, независимо от того, связан ли этот эпизод с предварительным воздействием ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа;

— лекарственные препараты для лечения эректильной дисфункции, как правило, не следует применять у мужчин, которым не целесообразна сексуальная активность (например, пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия или тяжелая сердечная недостаточность [класс III или IV по классификации Нью-йоркской кардиологической ассоциации]);

— безопасность препарата Левитра® не исследовалась и, пока соответствующие данные не получены, его применение противопоказано у пациентов со следующими состояниями:

— тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью);

— терминальная стадия почечной недостаточности, требующая диализа;

— артериальная гипотензия (артериальное давление <90/50 мм.рт.ст.);

— недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев);

— нестабильная стенокардия, а также наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, например, пигментный ретинит;

— одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол и итраконазол (для приема внутрь) у пациентов старше 75 лет;

— одновременное применение с ингибиторами протеаз ВИЧ, такими как ритонавир или индинавир, которые являются очень сильными ингибиторами CYP3А4;

— одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5, включая варденафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»;

— детский и подростковый возраст до 18 лет.

Влияние других препаратов на варденафил

Исследования in vitro

Варденафил метаболизируется преимущественно с участием печеночных ферментов системы цитохрома Р450 (CYP), а именно, изоформы 3А4, а также с некоторым участием изоформ CYP3А5 и CYP2С. Cледовательно, ингибиторы этих ферментов могут снижать клиренс варденафила.

Исследования in vivo

При сочетанном применении ингибитора протеаз ВИЧ индинавира (800 мг 3 раза в сутки), мощного ингибитора CYP3A4 и Левитры® таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 10 мг отмечается 16-кратное увеличение AUC и 7-кратное увеличение Cmax варденафила. Через 24 ч после приема концентрация варденафила в плазме резко снижается приблизительно до 4% от его Cmax.

Ритонавир (600 мг два раза в сутки) повышает в 13 раз Cmaxварденафила и в 49 раз его суммарный суточный показатель AUC при одновременном приеме с Левитрой ® в дозе 5 мг. Взаимодействие обусловлено тем, что ритонавир, являясь очень сильным ингибитором CYP3A4 и CYP2C9, блокирует печеночный метаболизм варденафила. Ритонавир значительно удлиняет T1/2 варденафила до 25,7 ч (см. раздел «Противопоказания»).

Кетоконазол (200 мг), мощный ингибитор CYP 3A4, вызывает 10-кратное увеличение AUC и 4-кратное увеличение (300%) Cmax варденафила при одновременном применении с Левитрой® в дозе 5 мг (см. раздел «Особые указания».

Хотя специальные исследования взаимодействий не проводились, при одновременном применении с другими мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, можно ожидать повышения концентрации варденафила в плазме крови в сравнении с повышением на фоне приема кетоконазола. Следует избегать одновременного назначения Левитры® с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол и итраконазол для приема внутрь (см. раздел «Противопоказания» и «Особые указания»).

Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол и итраконазол (для приема внутрь) противопоказано у пациентов старше 75 лет.

Эритромицин (500 мг три раза в сутки), ингибитор CYP 3A4, вызывает 4-кратное увеличение AUC и 3-кратное увеличение Cmax варденафила при одновременном применении с Левитрой® в дозе 5 мг. Хотя специальные исследования взаимодействия не проводились,  при совместном применении с кларитромицином можно ожидать подобного влияния на AUC и Cmax варденафила.

При использовании с умеренными ингибиторами CYP 3A4, такими как эритромицин или кларитромицин, может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Циметидин (400 мг 2 раза в сутки), неспецифический ингибитор цитохрома Р450, не оказывает влияния на AUC и Cmax варденафила при одновременном применении с Левитрой® в дозе 20 мг у здоровых добровольцев.

Грейпфрутовый сок, являясь слабым ингибитором CYP 3A4 пристеночного кишечного метаболизма, может несколько повышать уровень варденафила в плазме крови (см. раздел «Особые указания»).

Фармакокинетика Левитры® в дозе 20 мг не менялась при его сочетанном применении с антагонистом Н2-рецепторов ранитидином (150 мг два раза в сутки), дигоксином, варфарином, глибенкламидом, алкоголем (средний максимальный уровень алкоголя в крови 73 мг/дл) или разовыми дозами антацида (магния гидрохлорид/алюминия гидроксид).

Хотя специальные исследования взаимодействия не проводились, популяционный фармакокинетический анализ свидетельствует о том, что ацетилсалициловая кислота, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, бета-блокаторы, слабые ингибиторы CYP3A4, диуретики и противодиабетические препараты (сульфонилмочевина и метформин) не оказывают влияния на фармакокинетику варденафила.

Влияние Левитры® на другие препараты

Данные о взаимодействии варденафила и неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как теофиллин и дипиридамол, отсутствуют.

Исследования in vivo

У 18 здоровых молодых мужчин-добровольцев варденафил в дозе 10 мг при приеме за 1-24 ч до приема нитроглицерина (в дозе 0,4 мг сублингвально) не вызывает усиления его гипотензивного эффекта.

Варденафил в дозе 20 мг при приеме за 1-4 ч до приема нитроглицерина (0,4 мг сублингвально) усиливает его гипотензивное действие у здоровых лиц среднего возраста. Если варденафил в дозе 20 мг назначается за 24 ч до приема нитроглицерина, усиления гипотензивного действия последнего не происходит. Однако информация о возможном усилении гипотензивного эффекта нитратов варденафилом отсутствует, в связи с чем, данная комбинация противопоказана.

Никорандил является гибридом препарата, открывающего калиевые каналы, и нитрата. Наличие нитрата в составе никорандила обусловливает вероятность его серьезного взаимодействия с варденафилом.

Поскольку монотерапия α-блокаторами может вызывать выраженное снижение артериального давления, особенно постуральную гипотензию и обморок, был изучен вопрос взаимодействия их с варденафилом.  В двух исследованиях взаимодействия у здоровых нормотензивных добровольцев, сообщалось о развитии артериальной гипотензии, в некоторых случаях симптоматической, у значительного числа испытуемых после приема варденафила при одновременном форсированном повышении до высоких доз α-блокаторов тамсулозина или теразозина. Среди лиц, получающих теразозин, развитие гипотензии (систолическое артериальное давление в положении стоя ниже 85 мм.рт.ст.) чаще происходило при одновременном назначении Левитры® и теразозина, чем в том случае, если бы препараты принимались отдельно с разницей во времени приема 6 часов.

На основании результатов исследований по изучению взаимодействия варденафила у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, получающих стабильные дозы альфузозина, тамсулозина или теразозина, получены следующие данные:

— При приеме Левитры® таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозах 5, 10 или 20 мг на фоне стабильной терапии тамсулозином не наблюдалось симптоматического снижения артериального давления, хотя у 3 из 21 пациента отмечено систолическое давление <85 мм.рт.ст преходящего характера в положении стоя.

— При одновременном назначении Левитры® таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 5 мг и теразозина в дозах 5 или 10 мг у одного из 21 пациента наблюдалась симптоматическая постуральная гипотензия. При приеме Левитры® таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 5 мг и теразозина с интервалом в 6 часов артериальная гипотензия не наблюдалась.

— При приеме Левитры® таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозах 5 или 10 мг на фоне стабильной терапии альфузозином не наблюдалось симптоматического снижения артериального давления по сравнению с плацебо.

Следовательно, сочетанное применение препарата Левитра® и α-адреноблокаторов следует проводить только при стабильном артериальном давлении на фоне приема α-адреноблокаторов, при этом препарат Левитра® следует назначать в минимальной рекомендованной дозе 5 мг. Левитру® можно принимать в любое время вместе с тамсулозином или альфузозином. Между приемом варденафила и другими α-адреноблокаторами следует соблюдать временной интервал.

Одновременное применение варфарина (25 мг), который метаболизируется с помощью фермента CYP2C9, или дигоксина (0,375 мг) и Левитры® таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 20 мг не сопровождается их значительным взаимодействием.

Левитра® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в дозе 20 мг не оказывает влияния на относительную биодоступность глибенкламида (3,5 мг) при их совместном применении.

В специальном исследовании, в котором варденафил в дозе 20 мг назначался совместно с нифедипином в дозе 30 или 60 мг у пациентов с гипертензией, наблюдалось дополнительное снижение систолического и диастолического артериального давления (АД) в положении лежа на 6 мм.рт.ст. и 5 мм.рт.ст., соответственно, с сопутствующим увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 4 удара в минуту.

При совместном приеме Левитры® таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 20 мг и алкоголя (средний максимальный уровень алкоголя в крови 73 мг/дл), варденафил не потенцировал действие алкоголя на артериальное давление и ЧСС, при этом фармакокинетика варденафила не изменялась.

Левитра® 10 мг не потенцирует повышение длительности кровотечения при комбинации с ацетилсалициловой кислотой (2 таблетки по 81 мг).

Риоцигуат

Доклинические исследования продемонстрировали аддитивный эффект на снижение артериального давления при одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 с риоцигуатом. В клинических исследованиях риоцигуат продемонстрировал увеличение гипотензивного эффекта ингибиторов ФДЭ-5. В исследуемой популяции благоприятный клинический эффект при применении данной комбинации не отмечался. Одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5, включая варденафил, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Перед тем как решить вопрос о лекарственной терапии, необходимо собрать медицинский анамнез и провести физикальный осмотр для диагностики эректильной дифункции, а также выявить возможные причины ее возникновения.

До назначения любого препарата, применяемого для лечения эректильной дисфункции, врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента, поскольку существует риск развития осложнений со стороны сердца во время сексуальной активности. Левитра® обладает сосудорасширяющими свойствами, что может сопровождаться легким и непродолжительным снижением АД. Пациенты с обструкцией выходного тракта левого желудочка, например, с аортальным стенозом, идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом, могут быть чувствительными к действию вазодилататоров, включая ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа.

Препараты для лечения эректильной дисфункции должны применяться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони), а также у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз).

Совместное применение препарата Левитра®, таблетки покрытые пленочной оболочкой, с препаратом Левитра® ОДТ, таблетки растворимые в полости рта, и другими препаратами для лечения эректильной дисфункции не рекомендуется, поскольку безопасность и эффективность Левитры® при их совместном применении не изучалась.

Переносимость максимальной дозы 20 мг у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) может быть сниженной.

Сочетанное применение с α-блокаторами

Учитывая вазодилатирующий эффект α-блокаторов и варденафила, одновременное их применение может приводить у некоторых пациентов к развитию гипотензии с клиническими проявлениями.

Сочетанное назначение Левитры® и α-блокаторов допустимо только при стабильном артериальном давлении на фоне приема α-блокаторов, при этом нужно назначать минимальную рекомендованную дозу препарата Левитра® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг.

Левитру® можно принимать в любое время вместе с тамсулозином или альфузозином. При сочетанном применении с другими α-адреноблокаторами следует учитывать временной интервал с приемом варденафила (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

У пациентов, которые уже принимают оптимизированные дозы варденафила, терапию α-блокаторами следует начинать в минимальной дозе. Постепенное увеличение дозы α-блокаторов пациентам, получающим Левитру®, может вести к дальнейшему снижению артериального давления.

Сочетанное применение с ингибиторами CYP 3А4

Следует избегать одновременного назначения Левитры® с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол и кетоконазол  (для приема внутрь), поскольку комбинация этих препаратов приводит к достижению очень высокой концентрации варденафила в плазме крови (см. раздел «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия»).

Соответствующий подбор дозировки Левитры® может потребоваться у пациентов, принимающих умеренные ингибиторы системы цитохрома Р450 (CYP) 3А4 (например, эритромицин, кларитромицин, ритонавир и индинавир) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Лекарственные взаимодействия»).

Следует избегать одновременного приема грейпфрутов или грейпфрутового сока, поскольку при этом можно ожидать повышения концентрации варденафила в плазме крови.

Влияние на интервал QT

Разовый прием варденафила 10 мг и 80 мг приводит к удлинению интервала QTс в среднем на 8 мсек и 10 мсек, соответственно. Разовый прием варденафила 10 мг совместно с гатифлоксацином в дозе 400 мг, активным веществом со сравнимым влиянием на интервал QT, приводит к аддитивному действию на интервал QTc в 4 мсек по сравнению с таковым, полученным при приеме этих препаратов по отдельности.

Клиническое значение указанных изменений неизвестно, их нельзя обобщать для всех пациентов и при всех обстоятельствах, поскольку имеется зависимость от индивидуальных факторов риска и предрасположенности, которые могут присутствовать в любое время у любого пациента. Назначения лекарственных препаратов, которые могут удлинять интервал QTc, включающих варденафил, следует избегать у пациентов со значимыми факторами риска, такими как гипокалиемия, врожденное удлинение интервала QT, одновременное назначение антиаритмических препаратов класса 1А (таких как хинидин, прокаинамид) или класса III (например, амиодарон, соталол).

Влияние на зрение

На фоне приема ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, в том числе Левитры, сообщалось о нарушении зрения и случаях неартериитной ишемической оптической нейропатии. При наступлении внезапного нарушения зрения необходимо прекратить прием Левитры® и срочно проконсультироваться с лечащим врачом (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние на кровотечение

Исследования in vivo с тромбоцитами человека указывают на то, что варденафил не обладает собственно антиагрегантным действием, однако высокие его концентрации (в сверхтерапевтической дозе) усиливают антиагрегантный эффект донатора оксида азота нитропруссида натрия. Варденафил не влияет на длительность кровотечения у людей, так же не влияет на этот показатель при сочетанном применении с ацетилсалициловой кислотой. Поскольку безопасность применения варденафила не исследовалась у пациентов с нарушениями свертываемости крови и обострением язвенной болезни, его назначение в этих случаях возможно только после тщательной оценки соотношения польза-риск.

Применение в педиатрии (дети и подростки)

Применение Левитры® не показано у детей и подростков младше 18 лет. Обоснованного показания для использования Левитры® у детей нет.

Применение при беременности и в период лактации

Препарат Левитра® не показан для применения у женщин. Исследований варденафила у беременных женщин не проводилось.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования по влиянию на способность к управлению автотранспортом и использованию механизмов не проводились.

Поскольку при приеме препарата сообщалось о случаях головокружения и нарушения зрения, пациентам следует знать об их возможной реакции на Левитру® перед тем  как управлять  транспортом и движущимися механизмами.

Доклинические данные о безопасности препарата

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при повторном введении, генотоксичности, канцерогенности и токсичности в отношении репродуктивной системы, не указывают на существование специфического риска для человека.

В исследованиях у добровольцев однократный прием Левитра® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в дозах до и включая 80 мг в сутки, не приводил к серьезным побочным реакциям.

При применении более высоких доз и с большей частотой, чем рекомендованные (в дозе 40 мг два раза в сутки Левитра®, таблетки покрытые пленочной оболочкой) наблюдались выраженные боли в пояснице без признаков токсического действия на мышечную и нервную системы.

При передозировке следует при необходимости применять стандартные поддерживающие меры. Гемодиализ не усиливает выведение препарата, поскольку варденафил в высокой степени связывается с белками плазмы и незначительно выводится с мочой.

Левитра ® 10 мг

По 4 таблетки в контурную ячейковую упаковку из пленки полипропиленовой и фольги алюминиевой.

По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную коробку.

Левитра ® 20 мг

По 1 или 4 таблетки в контурную ячейковую упаковку из пленки полипропиленовой и фольги алюминиевой.

По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную коробку.

Хранить в сухом месте при температуре не выше +30°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Не использовать по истечении срока годности препарата.

Байер Фарма АГ, Германия

D-51368 Леверкузен, Германия

Если Вы хотите сообщить о побочном явлении или жалобе на качество продукции, пожалуйста, свяжитесь со специалистом здравоохранения (например, врачом или фармацевтом) или обратитесь в регуляторные органы. Обращения можно также направлять по адресу pv.centralasia@bayer.com или по телефону +7 701 715 78 46